L’homéostasie lipidique de la cellule : couplage fonctionnel et structural entre une protéine d’attache ER-PM et une protéine de transfert lipidique – MixAndMove

La phosphatidylsérine (PS) est inégalement répartie au sein de la cellule et est particulièrement enrichie dans le feuillet cytoplasmique de la membrane plasmique (MP). Cette distribution est essentielle au bon fonctionnement cellulaire. Cependant, le PS est synthétisé au niveau du réticulum endoplasmique (RR) et sa distribution cellulaire asymétrique doit être activement maintenue par des protéines de transport dédiées. Nous avons étudié le transport du PS de l’ER vers la PM par la protéine de levure Osh6 dans les cellules (Copic) et in vitro (Drin) et sa bascule entre les feuillets membranaires (Lenoir). Cette proposition est basée sur notre récente découverte selon laquelle Osh6 interagit avec une protéine de liaison ER-PM, Ist2, qui est requise pour le transport du PS vers le PM. En plus d'une longue queue cytosolique dans laquelle nous avons identifié le site de liaison à Osh6, Ist2 contient un grand domaine trans-membranaire qui réside dans le RE. Il est intéressant de noter que ce domaine présente une homologie structurelle avec la famille de protéines de mammifère TMEM16, des scramblases lipidiques, ce qui suggère que Ist2 pourrait fonctionner comme une scramblase du PS. De cette façon, Ist2 pourrait coupler le contrôle de la distribution entre feuillets du PS au RE et son transfert ultérieur à la MP. En utilisant l'exemple Osh6-Ist2, nous posons des questions générales sur les avantages et les contraintes de l'attache du transporteur lipidique aux sites de contact avec la membrane. En combinant l'expertise de L. Monticelli dans les simulations de dynamique moléculaire avec des reconstitutions biochimiques et des approches cellulaires, nous explorerons l'activité de Ist2 dans la membrane ER et son couplage avec le transport PS médié par Osh6. Enfin, nous étudierons la régulation de Ist2 par phosphorylation et par le pH, compte tenu de l'abondance des résidus de sérine, thréonine et histidine dans sa queue cytosolique. Nous abordons ainsi, pour la première fois, le couplage entre le mouvement PS à l'intérieur et entre les membranes cellulaires.