Rôle du senseur lipidique PPARg dans le déploiement des cellules progénitrices cardiaques: première implication du métabolisme énergétique et de l'environnement dans la morphogenèse précoce du tube cardiaque. – Pp-HEART

Les cardiopathies congénitales (CHD) représentent un tiers des anomalies congénitales graves. Les CHD définissent un large ensemble de déficits structurels et fonctionnels qui apparaissent au cours du développement, les formes les plus communes affectant la région conotruncale au pôle artériel qui forme la base myocardique de l’aorte et du tronc pulmonaire à la sortie des ventricules gauche et droit. La région conotruncale se forme à partir de la voie efférente du tube cardiaque (outflow tract : OFT) qui dérive des cellules progénitrices du second champ cardiaque (SHF) du mésoderme pharyngé. Le développement du SHF est régulé par un réseau complexe de facteurs de transcription et de voies de signalisation, dont la perturbation conduit à des formes communes de CHD.
À ce jour, seulement 30% des CHD se sont avérées avoir une origine génétique. Des causes environnementales et leur interaction avec des causes génétiques deviennent évidentes. Différents facteurs environnementaux tels qu’un faible niveau d'oxygène, une carence en acide folique, un alcoolisme ou une obésité maternelle, ont un impact sur le développement conotruncal chez l’homme et des modèles animaux. Dans ce contexte, notre projet explorera la relation entre les causes génétiques et environnementales des CHD, en particulier l'obésité maternelle, en étudiant la contribution des évènements génétiques et environnementaux dans la régulation du métabolisme des cellules progénitrices du SHF lors de leur différenciation.
Les résultats que nous avons obtenus démontrent que le facteur de transcription Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (Pparg) dont l’activité est induite par les acides gras est spécifiquement enrichi dans une sous-population de cellules du SHF lorsqu’elles se différencient dans l’OFT. De plus, des résultats préliminaires obtenus chez des embryons sauvages et mutants conditionnels démontrent d’une part que Pparg est requis dans le SHF pour le développement du tube cardiaque et d’autre part qu’une obésité maternelle induite augmente le risque de CHD. L'objectif du projet Pp-HEART repose sur ces résultats qui fournissent un nouveau point d'entrée pour les études des interactions génétiques et environnementales au cours du développement précoce du cœur. Nous proposons le senseur lipidique PPARg comme régulateur clé du métabolisme des cellules du SHF lors de leur différenciation et que l'obésité maternelle modifie le métabolisme du SHF occasionnant des CHD. Notre projet étudiera la régulation de Pparg dans les progéniteurs cardiaques, en utilisant des souris modèles et des approches expérimentales de pointe telles que la culture d'embryons/explants ex vivo, l'imagerie et l'ARN-Seq. Pp-HEART utilisera également des approches quantitatives de pointe telles que la respirométrie mitochondriale et l'analyse de flux en temps réel afin d’obtenir le premier profil métabolique des cellules du SHF en différenciation. Les études seront réalisées avec des embryons sauvages et des embryons obtenus de mères obèses induites par une alimentation riche en graisse. Ainsi, nous identifierons de nouvelles fonctions critiques de PPARg, des gènes régulateurs et des voies métaboliques indispensables au déploiement des cellules du SHF et à la morphogenèse cardiaque.
Une force majeure de Pp-HEART est qu'il combine pour la première fois des domaines d'expertise complémentaires pour étudier le développement et le métabolisme énergétique ainsi que des modèles de souris uniques pour se concentrer sur un domaine inexploré du développement cardiaque précoce. Pp-HEART apportera de nouvelles connaissances sur l'étiologie des CHD en relation avec les facteurs de risques environnementaux tels que l'obésité maternelle et identifiera à terme des cibles pertinentes dans le diagnostic et la prévention des CHD potentiellement mortelles.