Couplages C-N atropoenantiosélectif comme ouverture vers des candidats médicaments – AtropCN

AtropCN est organisé en 4 Working Packages (WP). Le WP1 vise à développer un ensemble de protocoles catalytiques, permettant l'arylation énantiosélective catalysée par le cuivre d'une variété de partenaires azotés. En parallèle, la bibliothèque des composés C-N atropisomères sera encore élargie via la post-fonctionnalisation de la molécule énantiopure. Dans le WP2, des études mécanistiques computationnelles et des travaux expérimentaux complémentaires seront menés tandis que le WP3 est consacré à l'évaluation initiale de l'activité biologique des produits synthétisés. Le WP4, basé sur les résultats des WP1 et WP2, sera dédié à la synthèse de molécules C-N axialement chirales plus complexes, telles que les inhibiteurs de GlyT1 et PDE4, aux activités thérapeutiques déjà reconnues, ainsi que leurs dérivés. Une fois ces analogues de médicaments obtenus, leur activité biologique sera finalement évaluée.
WP1 : Détermination des systèmes catalytiques compatibles avec différentes familles de partenaires azotés, dont les hétérocycles, les anilines, les amides (cycliques, etc.) et divers iodes hypervalents.
Accès à une vaste bibliothèque de composés C-N axialement chiraux via un concept de diversification «à un stade avancé»
WP2 : Définir une approche théorique durable mais précise basée sur la DFT pour décrire les mécanismes de réaction et la cinétique à l'aide d'une réaction test.
WP3 : La plupart des dosages de kinases sont déjà établis, validés et intégrés à la plateforme HTS de P3. Les hits et ses analogues seront criblés à l'aide de ces tests fonctionnels.
WP4 : Illustrer le potentiel de la méthodologie développée pour accéder aux molécules d'intérêt ; Constituer une petite bibliothèque de dérivés de médicaments pour des études biologiques ultérieures.

Le couplage atropo-énantiosélectif catalysé par le cuivre entre les iodes hypervalents et la benzoxazolone a été réalisé avec un rendement de 76 % et un e.e. de 92 %. Plusieurs paramètres ont été étudiés tels que le groupement directeur du réactif diaryl iodonium, le sel de cuivre et le ligand. Une analyse de la structure aux rayons X a révélé la configuration absolue aR de la molécule.
D'autres paramètres sont actuellement étudiés pour optimiser davantage les conditions de réaction. En effet, l'ajout d'acide de Lewis est exploré. Par ailleurs, le nombre d'équivalents est évalué, notamment la charge catalytique qui peut être abaissée à 5 % molaire de cuivre.
Afin d'élucider le mécanisme des couplages C-N catalysés par le cuivre impliquant des iodanes comme partenaires de couplage, des expériences d'électrochimie ont été menées pour fournir des informations sur la nature redox des espèces impliquées. Des études préliminaires de voltamétrie cyclique ont indiqué la génération d'espèces Cu(II) et un mécanisme radicalaire possible. Pour confirmer un mécanisme radicalaire, des études RPE sont actuellement menées.
En outre, afin de définir un certain nombre de cibles potentielles, à savoir des composés à chirality axiale C-N avec une atropostabilité élevée, une modélisation DFT de la barrière rotationnelle de plusieurs composés a été réalisée pour aider à déterminer les structures clés. Les résultats mettent en évidence l'encombrement stérique plus élevé induit par le groupe méthoxy en position ortho de l'iode par rapport au groupe méthyle.

Une fois la réaction optimisée, la portée de la réaction avec différents partenaires azotés et le diaryl iodonium sera réalisée pour étudier la généralité de notre couplage, visant la préparation de nouvelles molécules C-N atropopures dont l'activité biologique serait évaluée.
Les résultats théoriques seront confirmés par des mesures expérimentales.
Dans le but de déterminer des structures attrayantes potentielles avec d'éventuelles réactivités d'inhibiteurs de kinases, différentes bases de données ont été fournies. La base de données icoa fournissant plus de six cents inhibiteurs de kinases en développement clinique et la base de données compilée par Robert Roskoski qui rapporte soixante et onze molécules approuvées par la FDA, principalement pour le traitement du cancer, ont été examinées. Ces études nous permettront de 1) cibler rationnellement des kinases spécifiques lorsque l'activité biologique des composés à chiralité axiale C-N synthétisés sera menée et 2) concevoir de nouvelles cibles synthétiques, rationnellement conçues pour imiter les molécules biologiquement actives déjà connues. Sur la base de ces informations, l'évaluation biologique des molécules atropopures nouvellement préparées pourrait montrer que l'atropisomérie axiale C-N pourrait augmenter la sélectivité et l'efficacité en tant qu'inhibiteurs de kinase.

Pas encore de publications ni brevets
Communication par affiche aux Journées de Chimie Organique à Palaiseau 2-4/11/2022:
«Synthesis of original C-N axially chiral drug candidates via development of new atroposelective N-arylation«

La chiralité axiale est une caractéristique de nombreux ligands et composés biologiquement actifs et a conduit très récemment à un intérêt croissant de l'industrie pharmaceutique. La grande majorité des composés à chiralité axiale correspondent à des composés biaryliques avec un axe de chiralité C-C mais l'atropoisomérisme peut également provenir d'une rotation restreinte autour d'une liaison C-N. Bien que peu d’attention ait été porté à cet atropisomérisme autour d’une liaison C-N, des études récentes ont révélé que cette chiralité peu commune était extrêmement importante pour la conception de médicaments. Cependant les voies de synthèse pour construire de tels composés font cruellement défaut alors que le besoin pour des applications médicinales est croissant. Les méthodes existantes sont limitées à des squelettes très particuliers, tandis que les versions stéréosélectives des réactions d'amination de référence telles que les couplages de Buchwald-Hartwig ou Ullmann restent un veritable défi synthétique non exploré.

AtropCN-Drugs vise à fournir une solution unique et générale à ce défi de synthèse en concevant le premier protocole de couplage C-N atropo-énantiosélectif général catalysé par un métal. En particulier, sur la base de nos résultats préliminaires, et en ciblant une catalyse durable, nous développerons une N-arylation atropo-énantiosélective catalysée par le Cu qui est sans précédent. L'astuce synthétique pour réussir un couplage aussi difficile dans des conditions de réaction douces implique l'utilisation d'iodes hypervalents comme partenaires de couplage “super actifs”. Une conception fine du système catalytique garantira la généralité de cette réaction en ce qui concerne les partenaires de couplage azotés (y compris les amides cycliques / acycliques, les N-hétérocycles, les anilines) et les iodanes aromatiques, offrant ainsi une grande diversité dans les composés à chiralité axiale C-N obtenus. Pour augmenter la variété des composés atropisomères obtenus, des efforts importants seront également concentrés sur les post-modifications et les diversifications de ces molécules. Dans ce contexte, différentes approches seront utilisées, y compris la modification et / ou la suppression du groupe de coordination installé sur les iodes hypervalents et la décoration supplémentaire du squelette via des fonctionnalisations C-H à un stade avancé. Le potentiel synthétique de ce couplage C-N asymétrique sera illustré en entreprenant une synthèse de deux candidats-médicaments: GlyT1 et PDE4.
Ce projet pluridisciplinaire sera complété par des études mécanistiques, visant à élucider les étapes clés et intermédiaires de cette transformation, la rationalisation de la conception du ligand en fonction des partenaires de couplage azotés et, finalement, la détermination d’un modèle permettant d’expliquer la stéréosélectivité de ce couplage C-N atropisomérique. Les études théoriques seront soutenues par des études expérimentales mécanistiques.
Parallèlement, via des tests biologiques, l'activité et le potentiel des molécules nouvellement accessibles en tant qu'inhibiteurs de kinase seront évalués.


AtropCN-Drugs est donc un projet complet et multidisciplinaire visant à explorer le domaine très attrayant mais mal connu de la chiralité axiale C-N. Ce projet fondamental élargissant clairement les frontières de la connaissance en synthèse asymétrique a également un grand potentiel d'applications industrielles à moyen terme, dont la découverte de médicaments.