Analyse computationnelle de la réponse des répertoires immunitaires aux virus – RESP-REP

Nous quantifierons les changements statistiques à l'échelle du répertoire de la composition du répertoire après la vaccination, et utiliserons cette quantification pour construire un score prédictif du statut vaccinal. Nous trouverons des séquences TCR et BCR qui se sont développées de manière significative en réponse au vaccin, en évaluant la signification statistique par rapport à l'attente nulle de la variabilité expérimentale déduite des réplicats biologiques. Sur la base d'exemples de séquences étendues, nous utiliserons ensuite des techniques d'apprentissage automatique pour classer les séquences répondantes de celles qui ne répondent pas. Nous validerons nos prédictions en utilisant des tests fonctionnels et de liaison. Enfin, nous tenterons d'identifier les récepteurs des lymphocytes T spécifiques du vaccin à partir d'un seul échantillon (pas de données longitudinales) du répertoire au pic de la réponse, en utilisant des mesures de concentration de séquence locale par rapport à un modèle stochastique de fond de séquence. génération. Enfin, nous appliquerons cette méthode à échantillon unique à la découverte de la spécificité du TCR à un large éventail de maladies auto-immunes à partir d'échantillons du laboratoire Klatzmann.

RESP-REP produira de nouveaux ensembles de données de séquences BCR et TCR avec des spécificités connues pour les vaccins contre la fièvre jaune et la grippe, respectivement. Il fournira également une procédure pour marquer toutes les séquences non encore observées afin de déterminer sa spécificité vaccinale. Un résultat plus large du projet sera des pipelines livrés dans des progiciels qui détecteront automatiquement des séquences TCR et BCR spécifiques à partir de données longitudinales ou d'échantillons uniques prélevés peu de temps après une réponse immunitaire. Ce logiciel peut ensuite être utilisé par d'autres équipes pour caractériser la réponse à d'autres vaccins, infections ou maladies auto-immunes.

Nos outils informatiques permettront d'associer systématiquement une fonction immunitaire connue à un grand nombre de TCR et de BCR, et pourraient être amenés à la clinique, où le séquençage de répertoire est de plus en plus courant, pour automatiser et accélérer les découvertes de ces associations dans un manière de débit.

1. G. Isacchini, A.M Walczak, T. Mora, Armita Nourmohammad Deep generative selection models of T and B cell receptor repertoires with soNNia Proc Natl Acad Sci 118(14) e2023141118 (2021)
2. J. Marchi, M. Lässig, A.M. Walczak*, T. Mora* Antigenic waves of virus-immune co-evolution Proc Natl Acad Sci 118(27) e2103398118 (2021)
3. A.A. Minervina, E.A. Komech, A. Titov, M. Bensouda Koraichi, E. Rosati, I.Z. Mamedov, A.Franke, G.A. Efimov, D.M. Chudakov, T.Mora, A.M. Walczak, Y.B. Lebedev, M.V. Pogorelyy
Longitudinal high-throughput TCR repertoire profiling reveals the dynamics of T cell memory formation after mild COVID-19 infection eLife 10 e63502 (2020)

?RESP-REP vise à convertir la puissance du séquençage à haut débit du répertoire immunitaire en outils de diagnostic médical utile, en contribuant au problème de la prédiction de la fonction immunitaire et de la spécificité des séquences des récepteurs de lymphocytes. Le système immunitaire s'appuie sur un répertoire divers de récepteurs des lymphocytes B et T (BCR et TCR) pour reconnaître la grande diversité des antigènes issus d'agents pathogènes. La composition des répertoires BCR et TCR porte l'empreinte des réponses immunitaires passées et renseigne la capacité à combattre de futures infections. Ces dernières années ont vu des progrès technologiques rapides dans le séquençage profond des répertoires chez les individus, avec la promesse de déduire le statut immunitaire des patients, et de prédire leur capacité à répondre aux infections, aux vaccins ou leur sensibilité aux maladies auto-immunes. De tels outils de diagnostic pourraient aider à la conception de vaccins plus efficaces, à concevoir de nouvelles stratégies de médecine personnalisée, ou d’immunothérapies anticancéreuses mieux ciblées. Cependant, un obstacle majeur est notre incapacité à prédire lequel des milliards de milliards de récepteurs B ou T exprimés dans le corps peut reconnaître un antigène donné.
Pour résoudre ce problème, nous proposons de développer des techniques computationelles avancées pour prédire les séquences TCR et BCR spécifiques à partir de l'analyse d'échantillons longitudinaux de répertoires de donneurs humains en réponse à la vaccination, ou même d'échantillons uniques prélevés au pic de la réponse immunitaire. Nous analyserons des jeux de données de répertoire (déjà en notre possession) de TCR en réponse au vaccin contre la fièvre jaune, et de BCR en réponse au vaccin antigrippal, prélevés à plusieurs instants avant et après la vaccination. Nous ferons des prédictions computationnelles que nous validerons par des tests fonctionnels.
Plus précisément, nous quantifierons les modifications statistiques de la composition du répertoire après la vaccination, et utiliserons cette quantification pour établir un score prédictif de l'état vaccinal. Nous trouverons des séquences TCR et BCR qui ont proliféré en réponse au vaccin, en évaluant l’aspect statistiquement significatif par rapport à variabilité expérimentale déduite de réplicats biologiques. Sur la base des séquences identifiées, nous utiliserons ensuite des techniques d'apprentissage pour distinguer les séquences ayant répondu de celles qui n’ont pas répondu. Nous validerons nos prédictions à l'aide de tests fonctionnels et de liaison. Enfin, nous tenterons d'identifier les récepteurs des lymphocytes T spécifiques du vaccin à partir d'un seul échantillon (sans données longitudinales) du répertoire au pic de la réponse, en utilisant des mesures de la concentration locale par rapport à un modèle stochastique de génération de séquences.
RESP-REP produira de nouvelles listes de séquences BCR et TCR avec des spécificités connues pour les vaccins contre la fièvre jaune et la grippe, respectivement. Il fournira également une procédure pour scorer n’importe quelle séquence non encore observée afin de déterminer sa spécificité au vaccin. Un résultat plus large du projet prendra la forme de pipelines livrées dans des logiciels qui détecteront automatiquement des séquences TCR et BCR spécifiques à partir de données longitudinales ou d'échantillons uniques prélevés peu de temps après une réponse immunitaire. Ces logiciels pourront ensuite être utilisés par d'autres équipes pour caractériser la réponse à d'autres vaccins, infections ou conditions auto-immunes.
Nos outils computationnels permettront d'associer systématiquement une fonction immunitaire connue à un grand nombre de TCR et de BCR, et pourraient être transposés dans la pratique clinique, où le séquençage du répertoire devient de plus en plus commun, afin d’automatiser et d’accélérer la découverte d’associations à haut débit.