Altérations du système de récompense dans l'anorexie mentale – RewAN

L’originalité de ce projet réside dans l’approche translationnelle combinant explorations fondamentales et cliniques, à la fois chez le rongeur et chez les patientes, afin de cibler les mécanismes clés impliqués dans les anomalies métaboliques et des processus de la récompense dans l’anorexie mentale. Pour atteindre une compréhension suffisante de ces mécanismes, nous avons pris en compte à la fois les facteurs de risque génétiques et environnementaux, plutôt que de nous concentrer sur un seul composant. Le projet bénéficie des approches les plus innovantes dans l'analyse des biomarqueurs métaboliques, génétiques et épigénétiques, ainsi que des outils moléculaires permettant d’activer ou d’inhiber des voies neuronales spécifiques chez l'animal afin d’aborder un problème de santé majeur dont les mécanismes sont encore peu connus.

1. Anomalies des processus de la récompense dans un modèle murin combinant une vulnérabilité génétique et des facteurs de risque environnementaux de la maladie.

Nous explorons d’abord l’impact d’une vulnérabilité génétique, centrée sur le gène ANKK1 et le polymorphisme Taq1A, connu pour réduire l’expression du récepteur dopaminergique D2 et augmenter la susceptibilité aux comportements compulsifs. En utilisant des approches génétiques pour diminuer l’expression d’Ankk1 dans le striatum, nous avons montré que la perte de fonction de ce gène entraîne des déficits d’apprentissage, une impulsivité accrue et une diminution de la flexibilité cognitive. Ces phénotypes reflètent ceux observés chez les porteurs de l’allèle A1 et révèlent également un rôle inattendu d’Ankk1 dans la régulation de l’homéostasie énergétique par les neurones exprimant le récepteur dopaminergique D2R (Montalban E, et al. Biol Psychiatry. 2023 Sep 1;94(5):424-436). L’association entre vulnérabilité génétique et dénutrition expérimentale, mimant la signature métabolique des patientes AM, reproduit les anomalies des processus de récompense caractéristiques de la maladie et souligne l’interaction entre facteurs de risque génétiques et environnementaux dans l’AM (Montalban, Hamelin et al. en préparation).

2. Liens entre senseurs métaboliques, signaux cérébraux et anomalies de la récompense dans un modèle murin présentant la signature métabolique de l’AM et identification de marqueurs pronostiques de la rechute au cours de la renutrition chez des patientes AM. Dans une étude longitudinale chez des patientes AM hospitalisées, nous avons montré que les concentrations plasmatiques du LEAP-2, un antagoniste de la ghréline produit au niveau du foie et de l’intestin, sont anormalement élevées à l’état dénutri et chez les patientes qui rechutent six mois après la sortie d’hospitalisation. Ces données contrastent avec la réponse physiologique à l’état de dénutrition chronique chez la souris et l’humain, révélant une perturbation de la régulation de ce senseur métabolique dans l’AM et identifiant le LEAP-2 comme un biomarqueur pronostique de la rechute (Tezenas du Montcel et al. iScience. 2023 Sep 22;26(11):107996). D’autre part, un niveau d’impulsivité cognitive plus élevé est corrélé aux concentrations plasmatiques de LEAP-2 chez la souris et au ratio LEAP-2/ghréline chez les patientes AM au moment de la renutrition, plus particulièrement chez les patientes maintenant un poids stable après hospitalisation (Tezenas du Montcel, Hamelin et al. Translational Psychiatry 2026, in press). Ces données indiquent que le système ghréline/LEAP-2 joue un rôle central dans les dimensions cognitives et motivationnelles de l’AM et constitueraient une cible thérapeutique potentielle.

La force principale du projet RewAN réside dans son ambition de fournir, pour la première fois : 1) un nouveau cadre conceptuel pour comprendre les mécanismes de l’anorexie mentale (AM) ; 2) des biomarqueurs validés identifiés par des approches translationnelles ;

3) des biomarqueurs moléculaires et comportementaux prédictifs des processus d’anticipation et de médiation dans l’AM.

Le projet répond à un besoin médical important en utilisant des approches innovantes susceptibles de transformer notre compréhension et par conséquent le traitement de l'AM. La combinaison de paradigmes précliniques et cliniques offre une forte valeur translationnelle, tandis que l’accent mis sur des mécanismes métaboliques jusqu’ici peu explorés ouvre la voie à des avancées majeures dans ce domaine.

Nous avons identifié des biomarqueurs communs associés aux anomalies des processus de la récompense chez les modèles animaux et les patientes AM, dans des conditions de dénutrition et après ré-alimentation. Ces biomarqueurs fournissent une base pour définir les mécanismes neurobiologiques reliant les facteurs métaboliques au fonctionnement du système de la récompense.

Pour explorer les mécanismes neurobiologiques impliqués dans les anomalies de la récompense dans l’AM, nous avons mobilisé des outils chimio-génétiques pour des approches de gain ou de perte de fonction cellulaire et moléculaire dans des modèles animaux intégrant des facteurs de risque génétiques et environnementaux, mimant les principaux symptômes de l’AM, et nous avons corrélé les observations cliniques et comportementales avec des biomarqueurs métaboliques, génétiques et épigénétiques chez des patientes dénutries et renourries.

De cette façon, nous proposons un changement de paradigme : dépasser la vision purement psychiatrique de l’AM pour la considérer comme un trouble métabo-psychiatrique.

L’anorexie mentale (AM) est une maladie psychiatrique complexe d’étiologie inconnue. Le taux de rechute reste élevé avec persistance d’un comportement alimentaire altéré même après récupération nutritionnelle. Une meilleure compréhension des mécanismes neurobiologiques mis en jeu dans les perturbations de la valeur récompense de la nourriture permettrait de mieux détecter, prévenir et traiter l’AM. L’objectif de ce projet est d’identifier des biomarqueurs spécifiques associés aux altérations hédoniques du comportement alimentaire dans l’AM et d’étudier leurs mécanismes moléculaires au niveau neuronal. Nous combinerons 1) une approche clinique en mesurant des marqueurs neuronaux, hormonaux, génétiques et épigénétiques chez les patientes et 2) une approche fondamentale utilisant des outils de génétique moléculaire pour moduler l’activité neuronale sur des modèles animaux (associant facteurs de risque environnementaux et génétiques) mimant les principales caractéristiques de l’AM.