Mesure du pH extracellulaire par RMN du Xenon-129 – PHOENIX

Nous présentons une approche innovante, facile à mettre en œuvre, sensibleet dépourvue de la plupart des biais pouvant être rencontrés in vivo. Le principe est de faire une mesure différentielle en utilisant une paire de «sensors« de RMN du Xenon hyperpolarisé, sensibles au pH. Le xénon est un élément de grand intérêt, pouvant être utilisé comme un traceur exogène de faible toxicité, facilement administré et diffusant dans le corps. La méthode sera sensible due au pH par le choix de 2 cages à xénon dans lesquelles le signal du gaz varie de manière opposée avec la concentration des ions H+ libres. La validation du concept a déjà été faite in vitro et récemment publiée

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Le principal atout, qui fait une grande différence avec les autres techniques de RMN/IRM du xénon hyperpolarisé, réside dans la mise en œuvre, à, condition que le «sebsors de pH« remplissent les conditions biologiques : de faibles quantités seront injectées seulement une fois, puis le xénon sera administré à volonté, au besoin plusieurs fois. Nous ne serons plus limités à une seule mesure et un suivi longitudinal du pH in vivo sera possible, permettant l'application à l'homme.

Martin Doll, Patrick Berthault, Estelle Léonce, Céline Boutin, Thierry Buffeteau, et al. Are the physical properties of Xe@cryptophane complexes easily predictable? the case of syn and anti tris-aza-cryptophanes. J Org. Chem. 2021, 86 (11), .7648-7658

Martin Doll, Patrick Berthault, Estelle Léonce, Céline Boutin, Erwann Jeanneau, Thierry Brotin, Nicolas De Rycke. . Study of syn and anti Xenon-Cryptophanes Complexes Decorated with Aromatic Amine Groups: Chemical Platforms for Accessing New Cryptophanes J. Org. Chem. 2022, 87 (5), 2912-2920.

L’objectif principal du projet PHOENIX est de développer une méthode sensible, spécifique et non-invasive permettant la mesure et le suivi du pH extracellulaire dans les organismes vivants. Nous concevrons, préparerons et utiliserons de nouvelles sondes sensibles au pH dont le principe est basé sur la détection RMN/IRM du xénon-129 (129Xe) hyperpolarisé. Ce projet combine recherche fondamentale (synthèse des bio-sondes et chimie quantique incluant des effets relativistes pour la prédiction du déplacement chimique du xénon encapsulé) et des applications novatrices dans le domaine biomédical. Trois équipes complémentaires sont impliquées dans ce projet de trois ans et elles réaliseront l’ensemble des tâches décrites dans PHOENIX. Ce consortium est composé de chimistes organiciens, lesquels réaliseront la synthèse des biosondes, de physico-chimistes dont la fonction sera de produire le 129Xe hyperpolarisé et d ‘étudier, en collaboration avec les biologistes, les biosondes in vitro et in vivo par RMN et IRM. Des calculs DFT prenant en compte les effets relativistes seront un outil précieux pour prévoir le comportement du xénon à l’intérieur de ces molécules cages, permettant ainsi une optimisation des biosondes. L’implication dans ce projet de biologistes possédant une grande expérience des modèles animaux et de l’homéostasie de l’état acide-base est un atout précieux pour le développement et le succès de PHOENIX.
Le pH extracellulaire dépend du flux net d’acide et de base entrant et sortant du liquide extracellulaire ; sa valeur apporte des informations précieuses sur le métabolisme des organismes vivants. D’autre part, l’état acide-base joue un rôle important dans le maintien et le contrôle des fonctions des cellules et organes, d’où les conséquences sévères des acidoses innées ou acquises. De récentes données mettent en avant un rôle prédominant de l’acidose locale dans la progression des cancers via une stimulation de l’autophagie et de l’immunodépression. Une mesure locale, non-invasive, du pH serait très précieuse pour évaluer le caractère agressif des tumeurs à un stade précoce de leur développement et pour suivre les effets des traitements.
L’imagerie de résonance magnétique est un outil de diagnostic puissant utilisé par les cliniciens pour cartographier les tissus avec une résolution de quelques mm. Différentes approches RMN, utilisant des espèces endogènes ou exogènes, existent mais elles sont limitées par leur faible sensibilité. De nouveaux traceurs capables de mesurer le pH extracellulaire in vivo avec précision restent donc à découvrir. Avec PHOENIX, nous présentons une approche innovante, simple à mettre en œuvre, sensible et dénuée de la plupart des biais que l’on peut rencontrer in vivo. Son principe réside dans une mesure différentielle du pH en utilisant l’IRM du 129Xe hyperpolarisé. Le xénon est un élément d’un grand intérêt pour des applications IRM car il peut être utilisé comme un traceur exogène non toxique et il peut rapidement être introduit et éliminé du corps. La méthode proposée permettra la détection locale du pH en utilisant un couple de molécules hôtes du xénon dans lesquelles la fréquence du xénon varie de manière opposée avec la concentration en ions H+. Ce concept a déjà été validé in vitro et récemment publié.
PHOENIX est par conséquent un projet original, innovant, ambitieux, avec un grand potentiel. Ce projet a plusieurs atouts. L’un des plus importants qui le distingue des autres techniques RMN/IRM utilisant des espèces hyperpolarisées, réside dans sa facilité de mise en œuvre. Ainsi dans le cas où les sondes à pH vérifieraient les conditions requises, de faibles quantités de celles-ci pourront être introduites en une seule fois. Ensuite, le xénon pourra être administré à volonté autant de fois que nécessaire. Ainsi, avec PHOENIX un suivi temporel du pH in vivo est possible. Ceci représente aussi un atout important pour une extension du projet vers les études en médecine humaine.