Thérpie du ceveau augmentée par nano-gouttelettes et contrôlée par CMUT – DROPMUT

Avec une prévalence de 1 naissance sur 15 000, le syndrome de Rett (RTT) est une maladie génétique rare altérant le développement du système nerveux central de l’enfant, provoquant un handicap mental et des troubles psychomoteurs sévères. Les thérapies actuellement proposées permettent uniquement de ralentir les pertes de capacités des enfants atteints. Ce syndrome, touchant essentiellement les filles, est en rapport avec une mutation du gène Mecp2. De récentes études ont démontré l’intérêt de la thérapie génique pour le traitement de cette maladie. Malgré un fort potentiel thérapeutique, le transfert de gène via un vecteur viral adéno-associé (AAV) reste limité par la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE) bloquant en partie son passage du sang vers le cerveau. Dans ce contexte, l’objectif de DROPMUT est de développer et évaluer une technologie ultrasonore innovante, non-invasive et peu coûteuse, pour le traitement du RTT.
Il est maintenant admis que les ultrasons focalisés peuvent être utilisés à travers le crâne pour la délivrance ciblée de molécules incluant des agents chiomiothérapeutiques, des anticoprs monoclonaux ou encore des AAV. Combinés à l’injection de microbulles, les ultrasons peuvent induire une perméabilisation localisée et réversible de la BHE (sono-perméabilisation).
La dose de cavitation délivrée joue un rôle prépondérant dans l’efficacité thérapeutique et la sécurité du protocole ultrasonore. En effet, l’oscillation des microbulles doit être suffisante pour entraîner une ouverture réversible de la BHE alors qu’une trop forte cavitation peut induire des effets secondaires graves. La détection passive de cavitation (PCD) peut être réalisée à l’aide de transducteurs ultrasonores (actuellement piézoélectriques, PZT) disposés autour de la boite crânienne. Ces capteurs permettent de mesurer la réponse fréquentielle issue du signal rétrodiffusé par les microbulles et ainsi de déterminer en temps réel le régime de cavitation induit. Toutefois, chez le patient, cette mesure reste très difficile de par (i) la bande passante restreinte des capteurs PZT (70%–80%) supprimant une partie de la réponse acoustique, (ii) l’épaisseur de l’os crânien atténuant considérablement l’amplitude du signal reçu (> 90%). Dans DROPMUT, nous proposons, pour la première fois, d’exploiter les propriétés acoustiques uniques des transducteurs capacitifs micro-usinés (CMUT) pour assurer, en temps réel, la sécurité du protocole grâce à une mesure PCD large bande. L’utilisation de CMUT rend possible l’acquisition simultanée de composantes non linéaires, spécifiques à la réponse des microbulles, pouvant être exploitées pour une analyse plus sensible et robuste de la cavitation.
Par ailleurs, l’efficacité du traitement ultrasonore reste limitée par la faible durée de vie (quelques minutes) et la taille des microbulles (agents intravasculaires). Ainsi, nos résultats préliminaires démontrent que l’utilisation de nanogouttelettes pourraient augmenter significativement la délivrance d’AAV dans le cerveau. Ces gouttelettes, petites (environ 100 nm) et stables, auraient la capacité de sortir du réseau vasculaire perméabilisé et d’atteindre des cibles extravasculaires. Les nanogouttelettes pourraient alors être aisément converties en microbulles à l’aide d’une onde ultrasonore de faible amplitude, puis utilisées pour favoriser la pénétration des AAV dans les cellules neuronales.
En résumé, l’objectif de ce projet est de développer et valider des stratégies innovantes améliorant l’efficacité et la sécurité de la délivrance d’AAV dans le cerveau. Ce projet est défini en trois axes : (i) concevoir et caractériser des sondes CMUT pour l’ouverture contrôlée de la BHE, (ii) formuler des NG thérapeutiques et optimiser les séquences ultrasonores pour la délivrance d’AAV dans le cerveau, (iii) mesurer le bénéfice thérapeutique de cette nouvelle approche sur des modèles précliniques RTT.