Stimulation de l'immunité innée respiratoire pour traiter les pneumonies à bactéries résistantes aux antibiotiques – BIP

Le projet a combiné des approches sur des modèles précliniques : animaux et cellules pour étudier la réponse induite par la combinaison de la flagelline inhalée et des antibiotiques dans le traitement des pneumonies. Des modèles animaux de pneumonie induite par des bactéries multirésistantes ont été utilisés pour évaluer l’efficacité thérapeutique et la réponse immunitaire des voies respiratoires. En parallèle, des cultures tridimensionnelles de cellules épithéliales respiratoires humaines qui reproduisent les différents compartiments du tissu respiratoire (nasal, bronchique, alvéolaire) ont permis l’analyse détaillée des mécanismes cellulaires et moléculaires. Les réponses ont été explorées par des techniques d’analyses omiques (transcriptomique et protéomique). Des modèles animaux et cellulaires spécifiques ont été investigué pour distinguer le rôle des cellules épithéliales dans l'effet protecteur du traitement. L’ensemble des données construit un modèle intégré de fonctionnement de cette thérapie innovante, transposable à l’humain.

Notre projet a permis de démontrer l’efficacité et l'innocuité de nouvelles stratégies pour renforcer les défenses naturelles contre la pneumonie bactérienne dans les modèles précliniques. L'antibiotique amoxicilline élimine efficacement S. pneumoniae tout en préservant la production de neutrophiles matures dans la moelle osseuse, révélant un effet immunomodulateur inédit. L’administration nasale de flagelline, combinée aux antibiotiques (amoxicilline), renforce le recrutement et l’activité des neutrophiles dans les poumons, soulignant leur rôle central dans la protection. L'administration de flagelline par nébulisation (mode d'administration envisagé chez l'homme) active également l’immunité respiratoire, accélère la résolution de l’inflammation et améliore l’efficacité contre les bactéries résistantes aux antibiotiques.

Dans des modèles animaux plus proches de l'homme, la nébulisation de flagelline déclenche le recrutement des neutrophiles dans le tissu respiratoire et la production de cytokines tout en étant bien toléré, avec une absorption minimale dans le sang et un retour rapide à l’état basal. Sur l’épithélium respiratoire humain reconstitué, la flagelline active les mécanismes de protection en induisant la production de médiateurs immunitaires importants pour le recrutement de neutrophiles et la défense antibactérienne, même en présence de bactéries, et ce dans des tissus sains ou pathologiques (BPCO, mucoviscidose).

Enfin, des analyses ont montré que l'activation des cellules épithéliales est essentielle à l’efficacité thérapeutique et ont identifié des gènes comme biomarqueurs potentiels du traitement. Ces résultats appuient le développement de thérapies respiratoires sûres et ciblées pour renforcer l’immunité face aux pneumonies bactériennes.

Notre travail se poursuit actuellement au travers d'une étude clinique dite de phase 1 chez l'homme.

Les pneumonies bactériennes sont des causes majeures de mortalité dans le monde. Les antibiotiques sont le traitement de première intention mais font face à l’émergence de résistances (AMR). Le projet va évaluer un traitement d'appoint à l'antibiothérapie et s'appuie sur (i) une flagelline immunomodulatrice qui renforce les défenses immunitaires des voies respiratoires et augmente l'efficacité thérapeutique par rapport à l'antibiotique seul et (ii) une administration spécifique aux voies respiratoires par inhalation/nébulisation. Les objectifs sont (1) de démontrer que la flagelline améliore l'efficacité des antibiotiques dans des modèles de pneumonies résistantes aux antibiotiques et (2) d'identifier les facteurs immunitaires de l'hôte nécessaires au gain de protection grâce à la biologie des systèmes. Les résultats incluent de nouveaux traitements contre les pneumonies, le renforcement de la capacité à contrôler l'AMR, et de nouvelles recherches sur le mode d’action de la flagelline.