Les voies de signalisation du récepteur 5-HT6: de nouvelles cibles pour le traitement de la douleur neuropathique? – SERO6Pain

Les douleurs neuropathiques sont des douleurs consécutives à une lésion ou à une maladie du système nerveux somatosensoriel. Elles touchent 5-10% de la population et représentent un coût financier élevé pour les systèmes d’assurance maladie et la société. Les douleurs neuropathiques sont caractérisées par des symptômes de douleurs spontanées ou évoquées tels que l’hyperalgie (diminution du seuil et perception exacerbée de la douleur) et l’allodynie (perception de douleur à stimulus normalement non douloureux). En raison de leur sévérité et de leur chronicité, les douleurs neuropathiques sont souvent associées à des comorbidités dont les troubles cognitifs.
La prise en charge des douleurs neuropathiques et des comorbidités n’est pas satifaisante. Les traitements de 1ère intention tels que les antidépresseurs (tricycliques, inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de noradrenaline) et les anticonvulsivants (gabapentine/prégabaline) ont une efficacité limitée malgré les efforts de stratification des patients d’après leur profil (signes et symptômes) douloureux. L’objectif principal du projet SERO6Pain est de proposer une nouvelle stratégie thérapeutique en ciblant la voie de signalisation mTOR sous la dépendance du récepteur de la sérotonine 5-HT6 spinal, pour améliorer la prise en charge des douleurs neuropathiques et des comorbidités cognitives.
Pour atteindre cet objectif, le projet SERO6Pain propose d’explorer si la voie mTOR est augmentée dans trois modèles précliniques de douleur neuropathique d’étiologies différentes (traumatique, diabétique et toxique) et de caractériser les mécanismes sous-jacents, à l’aide d’approches de biologie cellulaire, pharmacologiques et comportementales. En lien avec nos données préliminaires suggérant une activation non physiologique de mTOR sous le contrôle des récepteurs 5-HT6 spinaux, nous déterminerons si le blocage de la voie 5-HT6/mTOR spinale, par des approches pharmacologiques, génétiques et peptido-mimétique, améliore les symptômes d’allodynie et les comorbidités cognitives en:
-traitant les animaux neuropathiques avec des antagonists neutres ou des agonistes inverses du récepteur 5 HT6, ou avec des inhibiteurs de mTOR,
-éteignant l’expression du récepteur 5-HT6 ou de mTOR par shRNA délivré par un vecteur lentiviral par voie spinale,
-interrompant l’interaction physique entre le récepteur 5-HT6 et mTOR à l’aide d’un peptide mimant le site de liaison de mTOR sur la partie C-terminale du récepteur.
L’objectif final du Projet SERO6Pain est d’apporter une preuve de concept de l’intérêt de cibler la voie mTOR dépendante du récepteur 5-HT6 pour améliorer le traitement des douleurs neuropathiques, quelle que soit leur étiologie. Le projet SERO6Pain pourra conduire au repositionnement des antagonistes du récepteur 5-HT6, globalement bien tolérés et actuellement en phases I, II et III d’essais cliniques pour le traitement des troubles cognitifs des démences de la maladie d’Alzheimer et des troubles psychiatriques. Il pourra être à l’origine du développement de nouveaux ligands du récepteur 5-HT6 aux propriétés pharmacologiques optimisées (agonistes inverses vs. antagonistes, d’affinité et de sélectivité élevées) par rapport aux ligands existants, grâce à la collaboration du consortium avec un groupe de chimistes de l’Université de Cracovie ayant une grande expertise dans le design et la synthèse de ligands du récepteur 5-HT6. Il pourra être envisagé le repositionnement des inhibiteurs de mTOR, indiqués en prévention du rejet d’organe et en traitement de certains cancers, même si cette classe thérapeutique est responsable d’effets indésirables plus importants que les ligands du récepteur 5-HT6. Enfin, l’interruption de l’interaction récepteur 5-HT6/mTOR pourra être proposée comme nouvelle stratégie thérapeutique à condition que soient développées des petites molécules ciblant cette interaction.