Première validation préclinique d’inhibiteurs LIMK/ROCK pour le traitement de la Neurofibromatose de type 1 – CliNeF1

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie monogénique qui touche environ 1 naissance sur 3000. Ses manifestations sont nombreuses et variées, mais pratiquement tous les malades développent des tumeurs bénignes, mais irritantes et douloureuses, appelées neurofibromes cutanés localisés au niveau des terminaisons nerveuses de la peau. Ils apparaissent généralement à la puberté et augmentent en nombre tout au long de la vie, jusqu’à atteindre parfois des milliers. Environ 30 % des patients développent d’autres tumeurs bénignes, les neurofibromes plexiformes, situés le long des nerfs périphériques et des racines nerveuses. Ces derniers peuvent évoluer vers des tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques qui sont invariablement mortelles. Une pléthore d'autres symptômes peuvent accompagner la NF1 tels que des taches d'hyperpigmentation, des lésions osseuses et oculaires ainsi que des déficits d'apprentissage et d'attention. Il n'existe à ce jour aucun traitement efficace pour prévenir ou bloquer la progression des neurofibromes. Les recherches de l'équipe CBM en biologie moléculaire ont mis en évidence une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour NF1 : les protéines LIMK qui jouent un rôle central dans le remodelage du cytosquelette en contrôlant la dynamique de l’actine et l'organisation des microtubules. Nf1 régule l'adhésion, la motilité cellulaire et l'organisation du cytosquelette d'actine en inhibant directement les voies de signalisation centrées sur les protéines LIMK qui régulent la cofiline, un facteur de dépolymérisation de l'actine. De plus, dans les cellules déplétées en Nf1, une suractivation de la voie LIMK est observée. Toutes ces données nous ont incités à développer des inhibiteurs des LIM kinases qui miment la fonction Nf1 sur la polymérisation de l'actine. La préparation de ces inhibiteurs est réalisée en collaboration avec les chimistes de l'ICOA. Ce projet explorera également les inhibiteurs LIMK/ROCK doubles, ROCK étant une kinase en amont qui active LIMK2. Ces inhibiteurs " doubles " pourraient avoir une action plus large que les inhibiteurs spécifiques de LIMK, et être nécessaires pour des phénotypes plus sévères de NF1.
Les LIMK sont en train de devenir des cibles potentielles pour plusieurs maladies dans lesquelles l'actine et la dynamique des microtubules jouent un rôle, par exemple les cancers, les infections virales, le glaucome et les maladies neurologiques entre autres. Étonnamment, ces protéines n'ont jamais été explorées comme stratégie thérapeutique dans le cas de la NF1
Deux des trois équipes impliquées dans ce projet collaborent depuis plusieurs années sur ce sujet et une librairie de composés a été synthétisée avec plusieurs molécules particulièrement actives. Nous souhaitons maintenant aller plus loin dans la synthèse d'inhibiteurs efficaces et pharmacologiquement fiables, et les utiliser dans des tests précliniques qualifiés. Malgré des recherches intensives, il n'existait, jusqu'à récemment, aucun modèle in vivo présentant toutes les manifestations de NF1. Le troisième membre de notre consortium de recherche, l'équipe de l’IRMB, a tout récemment mis au point un outil sans précédent : un modèle murin KO-NF1 reproduisant toutes les manifestations de NF1, en particulier, de nombreux neurofibromes cutanés et plexiformes. L'équipe de l'IMRB a par ailleurs mis au point un "protocole de lésions cutanées" qui permet de générer une large cohorte d'animaux mutants du même âge développant des neurofibromes pour une utilisation in vivo dans des essais de médicaments. La collaboration de ces trois groupes de recherche en chimie, biologie moléculaire et génétique de la souris nous aidera à atteindre le but ultime de ce projet novateur qui est la première validation préclinique des inhibiteurs LIMK/ROCK pour le traitement de la neurofibromatose de type 1.