Basophiles dans le Lupus: Mécanismes et Thérapie – BALUMET

Le Lupus Erythémateux Systémique (LES) est une maladie autoimmune rare caractérisée par des auto-anticorps (autoAc) dirigés contre des antigènes nucléaires. Ces autoAc vont former des complexes immuns qui vont pouvoir se déposer dans les organes cibles et y entraîner des poussées inflammatoires pouvant à terme mener à une perte de fonction. Le LES peut affecter plusieurs organes dont le rein (néphropathie lupique, NL) chez 30 à 50% des patients. Aucun traitement spécifique n’est disponible et en développer est essentiel pour améliorer la prise en charge des patients. Le LES est une maladie évoluant par poussées. Ces dernières peuvent être induites et ou amplifiées par une stimulation des cellules du système immunitaire inné. Les basophiles sont des cellules du système immunitaire inné connues pour leur implication dans les allergies et la lutte antiparasitaire. Nous avons récemment montré que les basophiles étaient activés chez les patients atteints de LES, et plus particulièrement de NL, entre autres par des IgE autoréactives. Par une approche translationnelle, nous avons montré qu’ils s’accumulaient dans les organes lymphoïdes secondaires (OLS) au cours du LES pour y amplifier la production d’autoAc et avons également identifié les voies par lesquelles ce recrutement s’effectuait. Ces travaux ont mené à la réalisation d’un essai clinique très encourageant. Cependant, des questions clés doivent encore être adressées afin de comprendre comment les basophiles amplifient cette production d’autoAc une fois accumulés dans les OLS. Le projet BALUMET vise à répondre à ces questions par une approche translationnelle et à développer des approches thérapeutiques innovantes qui pourraient prévenir le développement de la NL chez les patients lupiques. BALUMET (BAsophiles dans le LUpus : Mécanismes Et Thérapie) est un projet de recherche collaborative entre deux équipes parfaitement complémentaires pour la réalisation des tâches du projet. La première tâche concerne l’analyse des basophiles de patients atteints de LES. Le but est d’estimer la valeur diagnostique et pronostique de nouveau biomarqueurs identifés à la surface des basophiles de patients. Ces marqueurs suggèrent que les basophiles pourraient interagir avec des sous-groupes de lymphocytes T spécialisés dans l’induction de la production d’anticorps par les lymphocytes B. Cette première tâche visera également à évaluer une approche thérapeutique préventive dans des modèles animaux qui pourraient au final permettre d’empêcher le développement de la NL chez les patients atteints de LES. La deuxième tâche du projet BALUMET est basée sur de très solides résultats préliminaires montrant, chez la souris, une interaction fonctionnelle entre les basophiles et le sous-type de lymphocyte T cité plus haut. Dans des modèles murins de LES, nous mettrons en évidence cette interaction et la caractériserons moléculairement à l’aide de nouvelles souris déficientes spécifiquement dans les basophiles pour les biomarqueurs identifiés chez les patients. Nous décrirons également par des techniques d’imagerie innovantes la localisation précise des basophiles au sein des OLS au cours du LES. Enfin, la troisième tâche du projet BALUMET vise à caractériser les interactions moléculaires et fonctionnelles entre les différents compartiments cellulaires concernés par des expériences de co-cultures ex vivo et de stimulation spécifique des biomarqueurs identifiés à la surface des basophiles. Basé sur de solides données préliminaires, le projet BALUMET vise à identifier et développer de nouvelles approches diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques pour les patients atteints de LES.