Transport d’efflux par la P-glycoprotéine au niveau de la barrière hémato-encéphalique : évaluation comme biomarqueur de la pharmaco-résistance chez les patients atteints d'épilepsie focale – EPIFLUX

L’épilepsie concerne environ 65 millions de personnes dans le monde, ce qui en fait l’une des principales maladies neurologiques. Dans la plupart des cas, les convulsions peuvent être contenues par les médicaments antiépileptiques. Cependant, près d’un tiers des patients présentent une épilepsie pharmaco-résistante (EPR) et souffrent de crises convulsives particulièrement invalidantes. Il est donc nécessaire d’établir des biomarqueurs permettant de détecter, distinguer ou de prédire précocement l’EPR afin d’en permettre le suivi et mieux appréhender le caractère multifactoriel et l’hétérogénéité de la maladie épileptique. Dans l’EPR, la résection chirurgicale du foyer épileptogène représente souvent la seule alternative thérapeutique pour limiter la fréquence et l’intensité des crises et améliorer la qualité de vie des patients. D’importantes recherches sont entreprises afin de mettre au point des approches invasives ou des techniques d’imagerie capables de localiser précisément la zone épileptogène avant d’envisager une chirurgie. L’épilepsie est dite unifocale si une seule zone est impliquée dans la génération des crises. L’épilepsie multifocale limite considérablement l’applicabilité de la chirurgie.
Des facteurs pharmacocinétiques qui concernent une exposition insuffisante du tissu et des cibles cérébrales des antiépileptiques pourraient contribuer à l’EPR. De nombreux antiépileptiques sont substrats de la P-glycoprotéine (P-gp), un transporteur d’efflux capable de limiter le passage cérébral de médicaments au travers de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Aussi, il a été clairement montré une surexpression de la P-gp au niveau du tissu cérébral de patients épileptiques analysés post-mortem ou à partir de prélèvements issus de la chirurgie. L’expression de la P-gp est plus importante au niveau du foyer épileptogène que dans les tissus sains et elle est plus importante chez les patients atteints d’EPR que chez les sujets sains ou patients pharmaco-sensibles. Ainsi, l’expression de la P-gp pourrait constituer un biomarqueur de l’EPR ce qui nécessite le développement d’approches non-invasives pour étudier la P-gp au niveau de la BHE in vivo.
Nous avons validé une méthode permettant d’étudier l’activité d’efflux de la P-gp de manière non-invasive par imagerie cérébrale TEP (tomographie par émission de positons) utilisant le 11C-metolopramide, un substrat radiomarqué de la P-gp. Cette approche a été dévelopée chez l’animal puis chez le volontaire sain pour détecter une augmentation de l’activité de la P-gp au niveau de la BHE.
L’objectif de ce projet est d’utiliser l’imagerie TEP au 11C-metoclopramide pour la première fois chez des patients afin d’évaluer la pertinence de l’activité P-gp comme biomarqueur de l’EPR. Pour cela, l’imagerie sera réalisée chez des patients atteints :
- d’EPR non-lésionnelle afin de tester la sensibilité de cette technique pour la localisation du foyer epileptogène.
- d’EPR lésionnelle en comparaison de patients pharmaco-sensibles et de volontaires sains
- d’EPR multifocale afin de tester pour la première fois l’hypothèse d’une hétérogénéité de la pharmaco-résistance entre les foyers.
EPIFLUX est un projet franco-autrichien dirigé par de jeunes chercheurs et réalisé par deux équipes pluridisciplinaires en collaboration étroite entre chercheurs et cliniciens épileptologues. Le projet a été conçu pour valider une approche d’imagerie innovante développée en France et répondre à la question de l’importance de la P-gp dans l’EPR au niveau tissulaire. L’équipe autrichienne a mené des études pionnières dans le domaine, notamment chez des patients atteints d’EPR. Ce projet collaboratif devrait permettre d’améliorer la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l’EPR et de lever les verrous technologiques empêchant la réalisation d’études cliniques à large échelle ou l’utilisation de la P-gp comme biomarqueur diagnostique dans la prise en charge de l’EPR.