Evaluer la translation chez l'humain de thérapie souche naturelle – NatStem

Chez tous les mammifères, des cellules fœtales sont transférées aux mères durant la grossesse. Ces cellules microchimériques fœtales (CMF) (a) persistent pendant des décennies après l’accouchement à de faibles taux dans la moelle osseuse maternelle, (b) sont bien tolérées par le système immun maternel, (c) comportent des progéniteurs et (d) sont capables de migrer vers un tissu maternel lésé pour participer à sa réparation. Notre équipe a montré que toutes les plaies maternelles de souris en post-partum comportaient dans le tissu de granulation des CMF qui se différencient en cellules endothéliales. Nous avons récemment identifié une sous-population de CMF, CD34+ CD31+, CD11b+, capable de former des néo-vaisseaux dans les plaies maternelles et de favoriser -par leur secrétome, notamment CXCL1- l’angiogenèse maternelle. Ces progéniteurs sur-expriment le CCR2. Par conséquent, l’injection de faibles doses de Ccl2 accélère la cicatrisation maternelle à travers le recrutement électif de CMF dans les plaies maternelles. A ces doses, Ccl2 n’a aucune action chez les souris vierges.
Notre projet vise à mieux caractériser les populations de CMF nichées chez la souris en post-partum et obtenir les preuves de concept de l’utilisation de Ccl2 dans l’espèce humaine dans la réparation tissulaire. Pour cela, nous nous proposons de :
1) Évaluer la biologie des CMF chez la souris. Nous souhaitons utiliser des techniques de traçage cellulaire et d’analyse clonale dans des souris Confetti afin d’explorer l’hétérogénéité et le «potentiel souche» des CMF résidentes ou recrutées en cas de plaie. Par ailleurs, nous ferons une analyse transcriptomique en cellule unique des CMF pour évaluer aussi la hiérarchie et la diversité des CMF.
2) Démontrer le potentiel thérapeutique des CMF in vivo dans des modèles de cicatrisation altérée chez la souris. Nous utiliserons un traitement par faibles doses de CCL2 dans des modèles murins de de diabète et drépanocytose, maladies incurables et caractérisées par une angiogénèse altérée. De même nous testerons la possibilité que Ccl2 puisse stimuler la réparation de lésions excitoxiques dans le cerveau.
3) Étudier le niveau d’expression de CCR2 dans les CMF chez des femmes enceintes ou post-gestantes. Nous identifierons les CMF chez les femmes en post-partum avec ou sans plaies, en triant les cellules exprimant des antigènes HLA paternels spécifiques. Chez les femmes lors de l’accouchement, nous pourrons utiliser du sang de cordon. Nous étudierons l’expression de CCR2, le récepteur de CCL2, dans du sang de cordon de femmes enceintes avec ou sans plaie chronique. Nous ferons également une analyse transcriptomique de ces cellules afin d’identifier de nouvelles voies de signalisation qui permettraient leur mobilisation.
Notre projet devrait permettre de développer une stratégie originale de «thérapie cellulaire naturelle» basée sur la mobilisation de CMF afin de traiter des tissus endommagés durant ou après la grossesse. Une translation rapide de ces résultats à la clinique serait envisagée en cas de succès de cette étude.