Signature lymphocytaire T auto-antigène-spécifique au cours des maladies auto-immunes du foie – DISTAL

L’hépatite autoimmune (HAI), la Cholangite Biliaire Primitive (CBP) et la Cholangite Sclérosante Primitive (CSP) sont les trois principales maladies autoimmunes du foie (AILD). Elles affectent 30000 personnes en France avec 3000 nouveaux cas par an. Elles sont caractérisées par une attaque immunitaire des hépatocytes, des canaux biliaire intra- et extra-hépatiques, respectivement. Il existe une forte association génétique de ces maladies avec des gènes HLA de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), et des auto-anticorps spécifiques et non-spécifiques sont présents et utilisés pour le diagnostique. L’existence des auto-anticorps ciblant des auto-antigènes spécifiques ainsi que la prédisposition génétique HLA suggèrent un rôle central des lymphocytes T (LT) CD4 spécifiques des auto-antigènes dans la pathogénèse des AILD. A ce jour ces cellules sont peu étudiées, du fait de leur rareté et des limitations techniques pour parvenir à les isoler et caractériser finement. Les patients HAI répondent bien aux traitements immunosuppresseurs (IS) non-spécifiques (corticostéroïdes, azathioprine), mais présentent un fort taux de rechute à l’arrêt des IS (>60%). Pour la PBC et PSC, il n’existe pas de traitement IS efficace, et la non-réponse au traitement standard est liée à de mauvais résultats. Il y a donc un besoin réel d’outils thérapeutiques innovants, et de biomarqueurs prédictifs en clinique, que ce soit au diagnostique, au cours du traitement, ou lors de son arrêt.
L’objectif principal de DISTAL est d’établir la signature moléculaire des LT auto-réactifs dans les AILD, avec trois objectifs:
1- Obtenir de nouvelles informations sur les mécanismes de l’auto-immunité hépatique,
2- Utiliser les LT auto-réactifs comme nouvelles cibles pour le développement de stratégies thérapeutiques spécifiques, pour remplacer les traitements IS non spécifiques,
3- Identifier un biomarqueur immunitaire pour aider les cliniciens dans le suivi de leurs patients atteints de AILD.
Pour atteindre ces objectifs ambitieux, trois tâches seront entreprises, sur la base de résultats préliminaires originaux. Dans la tâche 1, nous établirons l'atlas moléculaire des LT CD4 auto-réactifs isolés à partir du sang de patients AILD, au niveau de la cellule unique, afin de caractériser leur profil transcriptionnel; La tâche 2 identifiera les séquences peptidiques des épitopes T dominants issus d'auto-antigènes du foie, afin de pouvoir suivre les LT auto-réactifs chez les patients, et de développer une immunothérapie peptidique personnalisée originale. La tâche 3 identifiera une signature sanguine de LT auto-immun cliniquement pertinente, pour l'évaluation diagnostique et pronostique des AILD.
Ce projet original bénéficiera : -de Bio-HAI, bio-collection d’échantillons de sang et de foie AILD unique en France (CHU-Nantes, plus de 140 patients à ce jour) ; -du réseau HEPATIMGO dédié aux maladies autoimmunes hépatiques (8 hôpitaux de l’Ouest de la France: Angers, Brest, La Roche Sur Yon, Nantes, Orléans, Poitier, Rennes, Tours); -de la capacité d’identifier les LT CD4 mémoires spécifiques d’un auto-antigène par le test de restimulation in vitro mis au point par Dr. Amédée RENAND (CRTI, Nantes);- et du développement récent d'une nouvelle méthode innovante de RNAseq en cellule unique (scRNAseq) pour analyser les LT CD4 auto-réactifs (P. MILPIED, CIML Marseille).
Le projet DISTAL a un fort impact clinique et cognitif et a pour ambition de: 1) identifier des biomarqueurs immunitaires afin de faciliter la stratification des patients (risque de non-réponse au traitement, risque de rechute); 2) comprendre le rôle des sous-populations de cellules immunitaires dans la pathogenèse de la maladie; 3) caractériser les LT CD4 spécifiques des auto-antigène et les épitopes qu'ils reconnaissent, afin de servir de base au développement d'une thérapie personnalisée innovante, alternative à l'IS non spécifique classique.