Réduction de la synthèse des gangliosides comme thérapie pour les paraplégies spastiques héréditaires – TREATSPG11
Diminuer la synthèse des gangliosides comme stratégie thérapeutique pour la paraplégie spastique héréditaire SPG11
1. Preuve de concept: diminution de l'expression de la GM3 synthase in vivo en utilisant un vecteur viral<br />2. Tester l'efficacité thérapeutique d'oligonucléotides antisens (ASO) ciblant la GM3 synthase dans un modèle murin SPG11<br />3 Préparer le transfert d'une preuve de concept préclinique vers un essai clinique
Diminuer la synthèse des gangliosides comme stratégie thérapeutique pour la paraplégie spastique héréditaire SPG11
Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont un groupe de maladies neurodégénératives rares caractérisées par des troubles moteurs accompagnés de troubles cognitifs dans les formes sévères de ces maladies. A l'heure actuelle, les seuls traitements sont symptomatiques et ils ne préviennent pas ou ne retardent pas la progression de la maladie. Le besoin de traitement pour ces maladies n'est donc pas satisfait. <br />Nous avons développé un modèle murin pour la forme la plus fréquente de PSH à transmission autosomique récessive due à des mutations de type perte de fonction dans le gène SPG11. Ce modèle récapitule les principaux symptômes moteurs et cognitifs observés chez les patients. Dans ce modèle murin SPG11, nous avons identifié qu'une accumulation de gangliosides dans les lysosomes des neurones contribue à la neurodégénérescence, et que ces gangliosides pourraient être une cible thérapeutique potentielle. Notre objectif est donc de fournir une preuve de concept démontrant que cibler la synthèse des gangliosides est une stratégie thérapeutique potentielle pour la forme de PSH SPG11. La stratégie que nous avons choisie pour prévenir l'accumulation de gangliosides est de diminuer l'expression de la GM3 synthase, une enzyme clé pour la biosynthèse des gangliosides. De plus nous préparerons le transfert de cette étude préclinique vers le développement d'un essai clinique pour les patients SPG11.
- Diminution de l'expression de la GM3 synthase en utilisant soit des vecteurs viraux AAV-PHP-eB qui expriment un miRNA ciblant la GM3 synthase ou des oligonucléotides antisens (ASO) ciblant la même enzyme
- Evaluation comportementale des souris SPG11 injectées avec le vecteur viral ou les ASO
- Evaluation histologique des souris SPG11 injectées avec le vecteur viral ou les ASO
-Identification de biomarqueurs périphériques dans les souris injectées avec le vecteur viral ou les ASO
- Préparer le transfert vers une application clinique et évaluation de la prévalence de SPG11 dans la population générale
1. l'injection d'un virus AAV-PHP-eB exprimant un miRNA ciblant la GM3 synthase:
- prévient l'accumulation des gangliosides dans les neurones du cortex et du cervelet des souris knockout Spg11 à l'âge de 4 mois.
- retarde l'apparition des symptômes moteurs et cognitifs des souris knockout Spg11
- n'a pas d'effet protecteur à l'âge de 8 mois, probablement due à une perte d'expression du transgène à ce stade
2. Nous acons identifié un ASO qui diminue de manière efficace l'expression de la GM3 synthase chez la souris. Nous planifions des analyses comportementales et histologiques chez les souris knockout Spg11.
3. Nous avons identifié les chaines légères des neurofilaments comme un biomarqueur de la progression de la maladie. Nous n'avons pas pu évaluer si leur niveau change après diminution de l'expression de la GM3 synthase. Nous avons aussi réalisé une étude épidémiologique pour estimer la prévalence des patients atteints de la PSH de type SPG11 dans la population.
- Finaliser l'étude histologique des souris injectées avec le virus AAV-PHPeB exprimant un miRNA ciblant la GM3 synthase
- Analyse comportementale et histologique de souris sauvages et knockout Spg11 injectées avec les ASO
-Recherche de biomarqueurs de la progression de la maladie et de la réponse au traitement
1 article commun soumis pour publication
Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des maladies neurodégénératives rares caractérisées par des troubles moteurs, et dans les formes sévères des troubles cognitifs. Les traitements actuels sont symptomatiques et ne préviennent pas la progression de la maladie. Il existe donc un besoin non satisfait de traitement pour ces maladies.
Nous avons développé un modèle murin de la forme la plus fréquente de PSH autosomique récessive due à des mutations du gène SPG11. Dans ce modèle, qui reproduit les principaux symptômes de la pathologie humaine, nous avons montré que certains lipides s’accumulant dans les lysosomes sont des cibles thérapeutiques potentielles pour prévenir la neurodégénérescence. Notre objectif est donc de fournir une preuve de concept montrant qu’une diminution de la synthèse des lipides délétères peut être une stratégie thérapeutique pour SPG11. Nous voulons également débuter les étapes qui permettront de transférer cette preuve de concept vers une thérapie pour les patients.
Pour atteindre ce but, nos objectifs sont :
1. De fournir une prevue de concept montrant que la diminution de la synthèse des lipids délétères prévient ou ralentit l’appartition des symptoms dans un modèle de souris Spg11-/-. Pour cela, nous diminuerons l’expression d’une enzyme clé dans la synthèse de ces lipides dans les cerveaux des souris Spg11-/- (WP1)
2. De tester une stratégie appropriée pour le transfert en clinique de la preuve de concept: nous synthétiserons des oligonucleotides antisens (ASO) permettant de diminuer l’expression de la même enzyme que dans le WP1. Nous testerons l’efficacité thérapeutique des ASO dans le modèle de souris Spg11-/- (WP2).
3. De preparer les étapes requises pour pouvoir procéder à une essai clinique, en élucidant les mécanismes qui soustendent la neurodégénérescence dans les souris Spg11-/- et en identifiant des biomarqueurs de la progression de la maladie et de la réponse au traitement (WP3).
Ce projet fournira démontrera que l’utilisation d’oligonucleotides antisens diminuant la synthèse de lipides délétères peut servir de stratégie thérapeutique dans la pathologie SPG11. Ceci participe à notre stratégie de long terme qui vise à développer un traitement pour les patients SPG11.
Le projet sera réalisé par un consortium composé de deux équipes : une équipe experte dans la physiopathologie de SPG11 et qui a identifié la nature des lipides délétères comme cible thérapeutique potentielle (Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière) et Dynacure, une PME (petite et moyenne entreprise) qui développe des stratégies thérapeutiques basées sur la technologie des ASO. L’expertise combinée des deux partenaires assure la faisabilité du projet et permettra d’accélérer le transfert d’une preuve de concept vers une application clinique.
Coordination du projet
Frédéric DARIOS (ICM)
L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.
Partenariat
ICM ICM
DYNACURE
Ionis Pharmaceuticals
Aide de l'ANR 474 679 euros
Début et durée du projet scientifique :
septembre 2019
- 36 Mois
