Cibler la voie IL-3 pour inhiber la fonction basophile en conditions inflammatoires – BASIN

Les maladies atopiques sont associées à une importante morbidité et responsables d’un fort coût économique. Les basophiles, cellules immunitaires pourtant rares, jouent un rôle clé dans le développement des maladies atopiques respiratoires et cutanées (comme la rhinite allergique, l’asthme, la dermatite atopique), mais aussi d’autres maladies autoimmunes et inflammatoires comme la pemphigoïde bulleuse, l’urticaire chronique ou l’œsophagite à éosinophiles. Compte tenu de leur implication dans la physiopathologie de différentes maladies, les basophiles pourraient représenter une cible thérapeutique potentielle. Néanmoins, aucune thérapie, à ce jour, ne cible actuellement ces cellules. Ce projet de recherche fondamental et translationnel (BASIN) propose une approche thérapeutique innovante pour inhiber l’activation des basophiles en conditions pathologiques. L’interleukine (IL)-3, principalement sécrétée par les lymphocytes T est identifiée comme la cytokine la plus importante pour l’activation des basophiles et leur dégranulation médiée par les IgE. Ainsi, nous émettons l’hypothèse selon laquelle interférer avec l’axe basophile-IL-3 permettrait d’inhiber l’activation des basophiles et d’améliorer la prise en charge des maladies atopiques et inflammatoires.
Le projet BASIN comporte trois objectifs et combine les expertises complémentaires de quatre partenaires dans les domaines de l’immunologie humaine (Dr. J Bayry), dermatoses inflammatoires humaines (Dr. K Boniface et Pr. J Seneschal), modèles murins expérimentaux (Dr. M Li) et bio-informatique (Dr. A G De Brevern). Le premier objectif vise à étudier l’interaction entre les lymphocytes T et les basophiles humains, avec un intérêt particulier pour les lymphocytes T régulateurs. Nous avons en effet montré que les lymphocytes T régulateurs sont capables d’induire l’activation des basophiles par des mécanismes dépendants de l’IL-3 et STAT5. Des approches in vitro et in situ à partir de prélèvements de patients atopiques seront réalisées. Le deuxième objectif se focalise sur l’exploration de la voie IL-3 dans le recrutement et l’activation des basophiles en peau inflammatoire, ainsi que les mécanismes impliqués dans l’interaction basophiles / lymphocytes T, en utilisant de nouveaux modèles murins génétiquement modifiés (lignée de souris « reporter » Il3 et mutant conditionnel déficient en IL-3) et des modèles de dermatite atopique. Le troisième objectif vise à identifier par des approches bio-informatiques des inhibiteurs de l’axe IL-3 et valider leur capacité à inhiber les réponses inflammatoires des basophiles dans les maladies atopiques.
Le projet BASIN se situe à l’interface entre recherche fondamentale et recherche clinique et vise à transposer les résultats fondamentaux à la clinique au bénéfice des individus et la société. Notre étude permettra une meilleure compréhension de l’expression et la fonction de l’IL-3 dans la réponse inflammatoire impliquant les basophiles, au travers d’études d’interaction cellule/cellule et de signalisation au niveau moléculaire, à la fois chez l’homme et la souris. En cas de succès, cette recherche translationnelle identifiera des innovations biotechnologiques pour le traitement de l’atopie et autres maladies inflammatoires impliquant l’IL-3 et les basophiles. Ainsi notre projet aura des répercussions majeures sur la qualité de vie des patients et la diminution à long terme des coûts sociétaux.