Modèles in silico du transport de médicaments au service de la médecine personnalisée – IMOTEP

IMOTEP vise à construire des modèles moléculaires in silico mimant des événements pharmacologiques clés de la réponse du patient aux traitements multi-médicamenteux utilisés dans la transplantation d'organes. Une série de six transporteurs membranaires humains (OAT1/3, OATP1B1/1B3, MRP2/4) seront construits par modélisation par homologie suivies de simulations de dynamique moléculaire afin d’élucider les caractéristiques structurales des protéines et de la membrane environnante. Les interactions xénobiotique-transporteur seront étudiées par des procédures de docking (statique et dynamique). La description de l'interaction substrat-transporteur à l’échelle atomique améliorera la connaissance actuellement très fragmentée à ce sujet. Une série de substrats-médicaments notamment utilisés dans la transplantation d'organes (cyclosporine, mycophénolate, antiviraux, pénicillines) sera soumise aux procédures de docking dans les transporteurs membranaires. Une attention particulière sera accordée aux interactions médicamenteuses impliquant ces transporteurs et influençant de manière critique la pharmacocinétique des médicaments. A partir de ces modèles dit sauvages, des variants génétiques seront construits pour mimer des polymorphismes mono-nucléotidiques fréquents ou rares ainsi que d'autres mutations dans les gènes codant ces transporteurs membranaires, et identifiées dans des échantillons de patients stockés dans des collections biologiques. L'impact des mutations sur la structure des protéines sera prédit in silico et traduit en termes de fonction des transporteurs vis à vis de différentes molécules médicamenteuses.
La capacité prédictive des modèles in silico sera étayée par des expériences sur des modèles biomimétiques (tBLMs pour tethered lipid bilayer membranes), qui permettront une encapsulation fonctionnelle des transporteurs, ainsi que l'évaluation in vitro du transport des molécules médicamenteuses. Dans un deuxième temps, les résultats observés in silico et in vitro sur les modèles biomimétiques seront comparés à des expériences in vitro réalisées avec une lignée cellulaire sur-exprimant les différents transporteurs (cellules HEK293T transfectées transitoirement avec des plasmides contenant les gènes sauvages ou les variants, mutants obtenus par mutagenèse dirigée).
IMOTEP sera réalisé grâce à des expertises pluridisciplinaires provenant de l’unité d’accueil du jeune chercheur (INSERM U1248, Limoges) mais également des collaborations avec l’Université technique de Compiégne (CNRS U7025) et Palacky University of Olomouc (RCPTM). L'expertise complémentaire des ces partenaires permettra une approche multi-échelle : de l’atome à la clinique. Pour cela, IMOTEP repose sur une double approche. Dans un premier temps, une approche « Top-down », dans laquelle des données cliniques avérées guideront la construction de modèles in silico. Une fois les modèles validées comme robustes, ces derniers seront utilisés dans une approche « Bottom-up » afin de comprendre, voire prédire, des interactions médicamenteuses impliquant ces transporteurs qui ont été observées ou suspectées.
IMOTEP offre une fantastique opportunité de réunir autour d’une même table des partenaires pouvant développer une telle stratégie tournée vers la médecine personnalisée. Les modèles in silico développés aideront à anticiper les interactions médicamenteuses potentielles avec une très large gamme de médicaments et les possibles dysfonctionnements de transporteurs pour le sauvage et tout variant détecté. La transplantation d'organes est un exemple d'exploration des interactions médicamenteuses liées aux transporteurs, pour laquelle l’unité du jeune possède une longue expérience de pharmacologie clinique. Cependant, ces modèles seront adaptables à toute pathologie nécessitant des traitements multi-médicamenteux dans lesquels des transporteurs membranaires sont impliqués (ex. chimiothérapie anticancéreuse, médicaments passant la barrière hématoméningée).