Recherche de facteurs génétiques influençant la survenue d’anévrysmes vasculaires dans la Polykystose Rénale Autosomique Dominante – GENOVAS-PKD

La Polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est la maladie rénale monogénique la plus fréquente, et affecte environ 1 individu sur 1000 à 2500. Cette pathologie est caractérisée par le développement progressif de kystes au dépens du parenchyme rénal, entrainant la dégradation progressive des fonctions rénales et le survenue fréquente de l’insuffisance rénale terminale vers l'âge de soixante ans. La survenue d’anévrysmes intracrâniens (AIC) concerne 9 à 12% des patients atteints de polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD), soit une prévalence cinq fois plus élevée que celle de la population générale, et représente la complication la plus sévère de la maladie en terme de morbi-mortalité. Les hémorragies subarachnoidiennes par rupture d’AIC surviennent à l’âge médian de 41 ans chez les patients atteints de PKRAD, contre 51 ans dans la population générale. L’unique facteur de risque d’AIC identifié à ce jour chez les patients atteints de PKRAD est l’existence d’un antécédent familial au premier degré, avec une prévalence d’AIC de 22% dans ce sous-groupe de patients. Cependant, à ce jour, aucun facteur génétique expliquant la survenue d’anévrysmes intracrâniens n’a été identifié. L’objectif de l’étude GENOVAS-PKD est d’identifier des facteurs génétiques impliqués dans la survenue d’AIC chez les patients atteints de PKRAD. Cette étude s’appuiera sur des collaborations nationales et internationales, nous permettant de rassembler la plus grande cohorte au monde de patients atteints de PKRAD ayant un antécédent d’AIC. Nous évaluerons les influences respectives des facteurs de risque génétiques et non génétiques et réexaminerons l’influence génique et allélique des gènes de la PKRAD sur le risque de survenue d’AIC. Nous réaliserons une étude de séquençage d’exome au sein de familles multigénérationnelles présentant au moins deux individus atteints de PKRAD et ayant un AIC, et au sein d’une grande cohorte de patients non apparentés ayant un antécédent d’AIC. Ces approches nous permettront d’identifier un certain nombre de gènes candidats que nous séquencerons dans un deuxième temps dans une large cohorte de réplication. Nous développerons des tests fonctionnels pour comprendre les mécanismes pathogèniques résultant des variants identifiés. Nous espérons que la mise en évidence de gènes influençant le développement d'AIC chez les patients atteints de PKRAD permettra d’améliorer les modalités du dépistage pré-symptomatique d’AIC chez les patients considérés à risque génétique, et ainsi de diminuer la morbi-mortalité associée à cette complication sévère de la PKRAD. L’identification de déterminants génétiques de la formation de l'AIC permettra par ailleurs de mieux comprendre les mécanismes pathogéniques impliqués, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques à plus long terme.