Propagation et toxicité des facteurs pathogéniques de la sclérose latérale amyotrophique – SPREADALS

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative paralytique incurable et fatale causée par la perte des motoneurones du cerveau et de la moelle épinière. La SLA est le troisième trouble neurologique le plus fréquemment diagnostiqué après la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Chaque année, la SLA est responsable de 3-5 décès pour 100000 personnes. La SLA débute, entre 40 et 70 ans, par une faiblesse musculaire qui évolue rapidement vers une perte musculaire générale qui entraîne irrévocablement la mort dans les 2-3 ans après l'apparition des symptômes. La progression des signes moteurs est linéaire et se caractérise par la propagation progressive des symptômes à l'intérieur d'une région et dans une autre région. Cette propagation régionale et temporelle de la pathologie est le cours que toute thérapie cherche à cibler pour arrêter cette progression fatale.
La propagation des agents pathogènes d'une cellule à l'autre et, à une plus grande échelle, d'une région à l'autre, est semblable à celle observée dans la maladie à prion avec transmission de lésions pathologiques. Parmi les 10 % de la forme héréditaire de la SLA, des mutations dominantes du gène codant pour SOD1, FUS, TDP-43 ainsi que les répétitions d'hexanucléotide dans C9ORF72, qui génèrent des dipeptides répétés (DPR), sont les principales causes. Ces protéines présentent des propriétés semblables à celles du Prion et partagent la même capacité d'être transférées de cellule à cellule in vitro. La SLA trouve ses racines initiales dans le motoneurone, qui sont ensuite suivies par l'activation des cellules gliales voisines qui pérennisent cette progression régionale et temporelle le long de la moelle épinière. L'identification et le ciblage de ce mécanisme de propagation gliale représentent l’objectif d'une intervention efficace sur l'évolution de la maladie.
Notre consortium a identifié une voie de sécrétion non-conventionnelle qui promeut la sécrétion des quatre principaux déterminants de la SLA, SOD1, FUS, TDP-43 et DPR dérivés de C9ORF72. Le composant principal de ce processus de sécrétion est fortement exprimé par les oligodendrocytes. Une pathologie oligodendrocytaire est caractéristique de la SLA, cependant sa contribution à la propagation des lésions motoneuronales, demeure inconnue. Notre hypothèse est que la propagation oligodendrocytaire des agents responsables de la SLA contribue à la propagation de la maladie. Nous proposons de 1) définir les modalités fonctionnelles de la machinerie qui contrôlent la sécrétion et la transmission de SOD1, FUS, TDP-43 et DPR. Cet objectif permettra de mettre en lumière un nouveau mécanisme pathologique qui offre de nouvelles opportunités thérapeutiques. 2) moduler l'expression de ce composant de la machine de sécrétion spécifiquement dans les oligodendrocytes par le transfert viral de gènes dans trois modèles différents de SLA. Cette approche permettra d'élucider la contribution de la propagation gliale dans la pathologie et, surtout, fournira une voie d'intervention thérapeutique pour la maladie. 3) explorer la pertinence de ce nouveau mécanisme dans un modèle humain de pathologie basé sur des oligodendrocytes et des motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites de patients atteints de SLA. Cette étape décrira en détail l'influence des mutations SOD1, FUS, TDP-43 et C9ORF72 sur les oligodendrocytes humains et renforcera la traduction potentielle de toute approche visant ce mécanisme en clinique.
Le consortium SPREADALS regroupe les principaux laboratoires de SLA et expert de maladie à Prions en France. Notre stratégie propose une approche intégrée qui rassemble 4 partenaires aux expertises et compétences complémentaires et vise à enrichir nos connaissances sur la maladie et à proposer de nouvelles solutions thérapeutiques pour enfin répondre à un besoin de santé publique.