Cibler le récepteur de la vitamine D pour le traitement de maladies rares induites par calcitriose – VARaD

Plusieurs maladies rares pédiatriques sont caractérisées par des taux élevés de calcitriol (calcitriose). Parmi ces dernières, l’hypercalcémie idiopathique infantile de type 1 (IIH1), induite par des mutations bi-alléliques de CYP24A1, est un de plus fréquents diagnostics de calcitriose chronique. Les traitements actuels sont peu efficaces et impactent la croissance des enfants. Il est donc important de développer de nouvelles thérapies.

Les activités de la vitamine D sont relayées par le récepteur de la vitamine D, un membre de la famille multigénique des récepteurs nucléaires. Nous avons récemment identifié un analogue de la vitamine D qui se comporte comme un antagoniste de VDR, et nous avons montré qu’il prévient l’hypercalcémie induite par le calcitriol chez la souris, sans effets secondaires notoires.

L’objectif de VARaD est de réaliser une caractérisation extensive des effets de cet antagoniste de VDR dans un modèle murin génétiquement modifié de IIH1 (souris Cyp24a1-nulles) pour évaluer son activité thérapeutique et son innocuité. Nous allons déterminer les paramètres biochimiques sanguins, les fonctions rénales, et l’architecture osseuse chez ces souris traitées ou non avec ce composé, et réaliser des analyses transcriptomiques dans différents tissus impliqués dans l’homéostasie calcique. Enfin, nous avons établi une collaboration avec des cliniciens pour obtenir des fibroblastes de biopsies de peau de patients atteints d’IIH1 afin de déterminer si cet antagoniste normalise l’activité transcriptionelle de VDR induite par la vitamine D dans ces cellules.

Les résultats obtenus permettront de mieux comprendre la régulation de l’homéostasie calcique, et consolider le potentiel thérapeutique de l’analogue de la vitamine D identifié pour les traitements des maladies rares caractérisées par une calcitriose aigue ou chronique.