Thérapie des fistules digestives via des vésicules extracellulaires administrées dans un gel thermosensible – FisTher

Les fistules sont des maladies graves d’origine multifactorielle (auto-immune comme dans la maladie de Crohn, traumatiques, post-chirurgicales ou iatrogènes) et difficiles à prendre en charge. Les fistules digestives post-chirurgicales sont de mauvais pronostic du fait d’une faible réponse aux traitements. Proposer de nouvelles approches thérapeutiques pour cette maladie est une nécessité tant économique que de santé publique. Le projet FisTher propose d’explorer une alternative aux nouvelles approches actuelles, comme les injections de cellules souches/stromales mésenchymateuses (CSM). Nous proposons une approche innovante par thérapie locale mini-invasive et acellulaire utilisant les propriétés régénératives de vésicules extracellulaires (VE) issues de CSM. Les VE sont particulièrement prometteuses car elles peuvent reproduire les effets thérapeutiques de leurs cellules mère. Les avantages majeurs sont l’absence de risques de réplication incontrôlée, de différentiation anarchique ou encore d’occlusion vasculaire. De plus, la possibilité de stockage des VE au congélateur pour des temps prolongés en fait une thérapeutique beaucoup plus simple à utiliser que les cellules. Cependant, les principaux obstacles au développement clinique de cette thérapeutique sont (i) la production à grande échelle dans des conditions pharmaceutiques et (ii) une méthode de délivrance adaptée. La production de VE de grade pharmaceutique est un défi en soi, avec la nécessité de développer des méthodes exploitables à grande échelle, efficaces, reproductibles, produisant des VE de grande pureté, et basées sur des critères de qualité standardisés et pertinents. Il existe aussi un fort besoin de développer des stratégies d’administrations alternatives à l’injection intraveineuse qui induit une clairance trop rapide des VE, en les distribuant dans des organes non ciblés. Sur la base de nos résultats préliminaires concernant la production et l’administration des VE et de notre propriété intellectuelle, nous espérons pouvoir développer l’utilisation des VE dans une perspective translationnelle. Nous proposons d’utiliser notre procédé breveté de vésiculation induite par la turbulence pour produire des VE à haut débit en bioréacteur (compatible BPF/GMP). Le concept est de générer un environnement turbulent contrôlé, dans lequel des micro-vortex créent une contrainte de cisaillement, entrainant la sécrétion de VE par des cellules adhérentes. Cette technique de production (i) permet de gagner du temps en produisant une quantité massive de VE en quelques heures, (ii) est simple d’implémentation car elle utilise le système d’agitation d’ores et déjà intégré aux bioréacteurs GMP, (iii) réduit les étapes de purification et (iv) est utilisable à grande échelle grâce au calcul de paramètres de turbulence adaptés. Face au défi que représente l’administration locale des VE, le projet FisTher propose de les combiner à un biomatériau thermosensible injectable dans le trajet fistuleux pour induire un effet thérapeutique in situ. Cette stratégie permet de limiter l’élimination des VE ainsi que leur clairance par les sécrétions de la fistule et permet leur injection endoscopique dans des zones difficiles d’accès (trajets complexes avec cavités de plusieurs centimètres). Le biomatériau, choisi pour ses propriétés physiques, thérapeutiques et son dossier réglementaire, est un hydrogel thermosensible afin de combler les trajets complexes, retenant in situ et délivrant les VE sur plusieurs jours. Nous proposons le repositionnement du gel de poloxamer 407 (autorisé en Europe comme dispositif médical vaso-occlusif) comme un nouveau occlusif pour les fistules et véhicule de délivrance des VE produites par turbulence. Ce projet intègre dès le départ les contraintes réglementaires et de production de grade pharmaceutique, pour permettre la préparation du premier essai clinique basé sur les VE issues de CSM pour le traitement des fistules digestives post-chirurgicales.