Lymphocytes T innés spécifiques de métabolites microbiens: développement thymique et interactions avec le microbiote in vivo – MAIT

Les MAIT (Mucosal Associated Invariant T cells) sont des lymphocytes T conservés au cours de l’évolution et spécifiques de métabolites dérivés de la vitamine B2 présentés par la molécule du CMH Ib MR1. Leur capacité à reconnaitre de nombreux microbes, leur présence dans de nombreuses espèces de mammifères, leur fréquence élevée chez l’humain (1-8% des lymphocytes T du sang, 20-50% des lymphocytes T du foie, 1-10% des lymphocytes T des tissus muqueux) et leur implication dans de nombreuses pathologies en font une population clef.

Nous avons récemment démontré que les MAIT acquièrent leurs fonctions effectrices et leurs capacités à migrer dans les tissus au cours de leur développement thymique, mais les mécanismes moléculaires sont inconnus. On ne sait pas non plus si le programme transcriptionnel des MAITs est conservé dans les différentes espèces de Mammifères. En périphérie, les MAITs jouent probablement un rôle dans les interactions de l’hôte avec son microbiote, mais la capacité de la flore intestinale à activer les MAITs est inconnue. Tirant profit de mon expertise dans l’étude du développement des lymphocytes T spécifiques d’antigènes, et sur la base de solides données préliminaires, ce projet vise à :
1. Définir comment les MAITs acquièrent leurs fonctions effectrices dans le thymus. Une approche basée sur l’analyse transcriptomique de cellules uniques couplée à l’utilisation de souris génétiquement modifiées permettra d’identifier les voies de signalisation contrôlant la maturation thymique des MAITs. Ces données seront mises en perspective en définissant le programme transcriptionnel et la trajectoire de développement des MAITs dans d’autres espèces de Mammifères.
2. Définir comment les MAITs sont activés en cas d’inflammation intestinale. Une analyse méta-génomique et l’utilisation de bactéries modifiées pour leur capacité à produire la vitamine B2 révèleront les mécanismes de production d’antigènes MAIT par le microbiote.
3. Elucider le rôle des bactéries commensales dans le développement thymique des MAITs. Des expériences gnotobiotiques bien contrôlées permettront d’identifier le mécanisme par lequel la flore commensale gouverne l’ontogénie des MAITs.

Ce projet fournira de nouvelles cibles pour la manipulation du développement et de la fonction d’une importante population de lymphocytes T. Révéler les mécanismes de production d’antigènes MAITs par le microbiote permettra d’inhiber ou de promouvoir l’activation des MAITs chez les patients. Le projet conduira à une meilleure compréhension d’une interaction conservée entre le système immunitaire des Mammifères et le microbiota intestinal.