Rythmes quotidiens mitochondriaux et maladies métaboliques – MitoCIRCA

Les deux dernières décennies ont révolutionné notre compréhension du contrôle du métabolisme des mammifères par l'horloge circadienne. Il est aussi désormais établi que la perturbation de l'horloge déclenche un éventail de pathologies. Une chronodisruption, désalignement chronique entre l'horloge interne et la vie sociale, est observée chez la plupart d'entre nous qui sommes "socialement décalés" en modifiant régulièrement nos horaires de veille/sommeil ou de repas. Cela participe aux chiffres spectaculaires de la stéatose hépatique et de résistance à l'insuline affectant 20-30% des adultes européens.
Nous avons démontré que l’horloge circadienne hépatique contrôlait les rythmes quotidiens des mitochondries pour maintenir l’homéostasie métabolique. L'altération génétique (Bmal1 KO) de l'horloge circadienne hépatique oblitère les rythmes quotidiens mitochondriaux et déclenche des complications métaboliques. Cela se produirait par la perte des changements morphologiques mitochondriaux tels que l'induction quotidienne préprogrammée de la fission mitochondriale qui dissipe le stress oxydant pendant la phase d'alimentation. En outre, une mitophagie altérée, la dégradation sélective des mitochondries par autophagie, réduirait les mécanismes de réparation mitochondriale.
Cette nature circadienne des mitochondries ouvre des pistes pour comprendre la physiopathologie et améliorer les soins. Cependant, une question en suspens est de savoir si la suralimentation, un perturbateur circadien connu, déclenche des maladies métaboliques par une modification du rythme quotidien des mitochondries. Ainsi, nous allons maintenant explorer la pertinence physiopathologique de nos découvertes précédentes en testant l'hypothèse selon laquelle des rythmes quotidiens altérés des mitochondries intervient précocement dans les maladies métaboliques liées à la surnutrition (projet MitoCIRCA).
Nous proposons donc un programme de recherche sur le rôle physiopathologique des rythmes quotidiens mitochondriaux altérés et les implications pour de nouveaux traitements. Tout d'abord, nous déterminerons aux niveaux cellulaire et biochimique comment la suralimentation modifie les rythmes quotidiens mitochondriaux. Nous utiliserons des technologies de pointe, notamment une étude in vivo de la morphologie des mitochondries et de la production d'espèces oxygénées réactives dans le foie de souris. Deuxièmement, nous examinerons si le renforcement du contrôle de la qualité des mitochondries rétablit l'homéostasie métabolique dans le foie. Nous utiliserons des modèles génétiques murins, y compris l'inactivation de Fis1 spécifique du foie. Enfin, nous évaluerons le potentiel thérapeutique de la modulation de la dynamique mitochondriale dans le foie pour traiter les maladies métaboliques.
Nos résultats préliminaires dans le foie de souris sous régime gras justifient ce projet. Nous avons montré 1) des altérations précoces des rythmes quotidiens mitochondriaux accompagnées d'une augmentation du stress oxydatif, 2) des altérations des systèmes de réparation des mitochondries et 3) une amélioration du phénotype métabolique lors de la stimulation des systèmes de fission et de réparation mitochondriales.
Le programme de recherche MitoCIRCA fournira la première preuve que la surnutrition déclenche des anomalies précoces dans les rythmes quotidiens morphologiques et fonctionnels des mitochondries. Il mettra en évidence que ces rythmes quotidiens perturbés des mitochondries hépatiques modifient la production de ROS et le contrôle de la qualité des mitochondries pour expliquer les effets métaboliques de la chronodisruption. Il établira que le renouvellement des mitochondries par le biais de la dynamique mitochondriale diurne est un rouage essentiel et ciblable dans la pathogénie des maladies métaboliques. Il peut ouvrir des pistes thérapeutiques en identifiant des cibles innovantes en chrono-pharmacologie et en fournissant un rationnel physiologique clair pour la chrononutrition.