Rôle de la vitamine D dans la SEP – VITADIMS

1- Comment la vitamine D agit-elle sur un sous type de cellule immunitaire anti-inflammatoire ?

Afin de comprendre le rôle de la VitD dans ce sous type de cellules régulatrices, nous avons isolé les cellules immunitaires de sang d’individus sains ou atteints de SEP et activé ces cellules en présence ou non de VitD. Nous avons ensuite comparé les niveaux d’expression de molécules qui sont importantes à leur fonction. Nous avons enlevé l’une de ces protéines des cellules afin de démontrer son importance dans ces cellules.

2- Comment module-t-elle la migration des cellules immunitaires vers le cerveau ?

Nous avons isolé les différents sous-types de cellules immunitaires qui ont été traités ou non par de la VitD. La migration de ces cellules à travers des modèles de barrière sang/cerveau ont ensuite été analysée dans un tube (in vitro). Enfin la migration des cellules activées en présence ou absence de VitD a été étudiée ‘in vivo’ dans un modèle de SEP chez la souris.

3- Quel est son effet sur le système immunitaire lorsque les patients atteints de SEP sont supplémentés par de la VitD ?

Pour cela nous avons comparé les cellules immunitaires du sang de patients atteints de SEP qui été recrutés dans un essai clinique français (D-lay MS) qui ont reçu soit un placebo, soit de la VitD à haute dose. Nous avons étudié les molécules exprimées par les cellules ainsi que les changements de leur gènes suite à la supplémentation en VitD.

1- Comment la vitamine D agit-elle sur un sous type de cellule immunitaire anti-inflammatoire ?

Nous avons montré qu’une protéine était nécessaire dans ce sous type de cellules immunitaires car sa délétion invalidait ces cellules. De plus, nous avons montré que l’expression d’un variant génétique (petite modification dans le gène) abrogeait l’effet bénéfique de la VitD dans ces cellules.

2- Comment module-t-elle la migration des cellules immunitaires vers le cerveau ?

Nous avons montré que la VitD permettait de bloquer la migration des cellules immunitaires pathogéniques vers le cerveau, mais qu’en revanche, elle laissait passer les cellules dites régulatrices aux propriétés anti-inflammatoires. Ceci pourrait expliquer le rôle anti-inflammatoire de la VitD dans le contexte de la SEP

3- Quel est son effet sur le système immunitaire lorsque les patients atteints de SEP sont supplémentés par de la VitD ?

En comparant le profil d’expression de plusieurs molécules à la surface des cellules avant/après supplémentation par la VitD ou un placebo, nous avons montré que les cellules du système immunitaires étaient effectivement modifiées par la VitD chez l’Homme. De plus nous avons montré que l’expression de leurs gènes était aussi modifiée. Ceci montre un effet in vivo de la VitD chez l’homme.

Nos données ont permis d’identifier plusieurs mécanismes par lesquels la VitD régule la réponse inflammatoire dans la SEP. Nous avons tout d’abord montré qu’elle agit sur un sous type particulier de cellules immunitaires, mais que cela dépend de l’expression d’un variant génétique dans les individus. Ceci suppose donc que la supplémentation en VitD pourrait être plus moins efficace suivant l’expression de ce variant génétique dans les individus. Ceci devra être exploiter sur la réponse d’es autres cellules immunitaires qui sont en jeu dans la SEP, et également dans d’autres maladies inflammatoires pour lesquelles un rôle de la VitD a été démontré.

Nous avons aussi montré un effet sur la migration des cellules vers le cerveau, ce qui donne plusieurs pistes pour mieux comprend comment contrôler la migration cellulaire vers le cerveau.

Enfin, nous avons observé des changements des cellules immunitaires après supplémentation chez les patients, Comme l’essai clinique a été positif, montrant une réduction de l’évolution de la maladie, nous voulons maintenant exploiter les changements que nous avons observé au sein des cellules immunitaires afin de comprendre ce qui se passe vraiment chez les patients ce qui pourrait donner des nouvelles pistes thérapeutiques.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC) résultant d’un défaut de régulation des lymphocytes T régulateurs (Tregs), associé à une activation des lymphocytes T effecteurs. La migration des lymphocytes T dans le cerveau est un mécanisme crucial dans la pathologie et les molécules contrôlant la migration représente une cible thérapeutique très efficace.
La carence en vitamine D est un problème de santé publique, et un facteur de risque de SEP. Notre objectif est d’identifier de nouveaux mécanismes régulateurs de la vitamine D sur les fonctions des lymphocytes T. Nous étudierons le rôle de la vitamine D dans l’activation lymphocytaire T et leur différentiation en Tregs, en analysant les mécanismes moléculaires mis en jeu par la vitamine D. D’autre part, nous étudierons la migration des lymphocytes T vers le SNC, à l'aide de modèles humains in vitro et de modèles animaux in vivo. Nous analyserons également l’impact de la vitamine D chez des patients atteints de SEP recevant une dose élevée de vitamine D en monothérapie. Nous déterminerons les fonctions des lymphocytes T avant et après supplémentation en vitamine D et analyserons les modifications transcriptomiques des lymphocytes circulants chez ces patients par single-cell RNAseq. Ceci permettra l’identification de nouveaux mécanismes moléculaires responsables du rôle immunorégulateur de la vitamine D, pouvant fournir de nouvelles cibles thérapeutiques contrôlant la migration des lymphocytes T vers le SNC et modulant leur fonction régulatrice.