CE14 - Physiologie et physiopathologie

Identification des circuits neuronaux impliqués dans la douleur chronique – PaiNetWork

Identification des circuits neuronaux impliqués dans la douleur chronique

Le projet repose sur l’hypothèse que la douleur chronique est véhiculée par différents circuits neuronaux au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière en fonction de l’étiologie de la douleur.

Etude des circuits neuronaux associés aux douleurs chroniques inflammatoires et neuropathiques

L’objectif du projet PaiNetWork est de caractériser le phénotype, la fonction, et les connectivités synaptiques des réseaux neuronaux associés à l’allodynie mécanique au niveau périphérique, segmentaire et supra-segmentaire, en conditions neuropathiques ou inflammatoires.

Nous combinons des techniques de pointe – imagerie calcique en microscopie multiphotonique sur une nouvelle préparation somatosensorielle ex vivo, traceurs transynaptiques viraux, chémogénétique – chez des lignées de souris transgéniques afin d’identifier et de caractériser ces microcircuits d’un point de vue synaptique et fonctionnel.

Les résultats de comportement obtenus jusqu’à présent confirment et étendent nos connaissances sur le rôle des neurones CR et PKC? de la corne dorsale dans le système somatosensoriel et les douleurs chroniques. De plus, les résultats d’imagerie calcique obtenus lors d’enregistrements de la corne dorsale ont permis de révéler des différences importantes entre les réseaux neuronaux mis en jeu lors de stimulations périphériques en conditions inflammatoires et neuropathiques.

L’identification du réseau de neurones et interneurones impliqués dans ces microcircuits sous-tendant l’allodynie mécanique en conditions neuropathique ou inflammatoire permettra le développement de thérapies ciblées.

1. “Mare de souffrir, mais que font les chercheurs ?!”. Mars 2021. Semaine du cerveau, Clermont-Ferrand, France

2. “Heterogeneity in Dorsal Horn Circuits that Mediate Persistent Pain”. Juin 2021. Pain 2021 Workshop: Genetic Interrogation of Spinal Cord Circuits, Houston, USA (invité)

Identification des circuits neuronaux impliqués dans la douleur chronique :

Contrairement aux douleurs aigües servant à alerter et protéger l’organisme de dangers imminents ou potentiels, les douleurs chroniques ne servent pas l’intérêt biologique et entrainent au contraire détresse et souffrance. Ces douleurs se manifestent par plusieurs symptômes : douleurs spontanées, perception de la douleur exacerbée (hyperalgésie), et douleurs provoquées par une stimulation normalement non douloureuse (allodynie). Les antalgiques usuels prescrits afin de lutter contre les douleurs chroniques sont rarement efficaces et ont une efficacité limitée et de nombreux effets secondaires indésirables. Une des raisons à cet échec provient de la faible compréhension des circuits neuronaux qui véhiculent les messages douloureux en condition pathologique, y compris l’identité et la connectivité des neurones qui engendrent ou modulent la douleur.

L’allodynie mécanique, lorsque le toucher est perçu comme une douleur, est l’un des symptômes les plus fréquents chez les patients douloureux chroniques. Normalement, les sensations tactiles ou douloureuses sont indépendantes. Les nerfs véhiculant les messages douloureux se terminent dans les couches superficielles de la moelle épinière et ceux véhiculant les messages tactiles dans les couches profondes. En revanche, en conditions pathologiques, les informations tactiles peuvent accéder aux neurones nociceptifs spécifiques des couches superficielles et provoquer ainsi une douleur, ou allodynie mécanique. L’organisation du circuit neuronal impliqué dans ce mécanisme est majoritairement inconnue.

Nous avons récemment montré que le phénotype des neurones activés lors de l’allodynie mécanique est étroitement lié à l’étiologie de la douleur, selon que celle-ci soit d’origine neuropathique ou inflammatoire. Un petit nombre de neurones appartenant à ces microcircuits a été identifié mais le manque d’information concernant le réseau dans son ensemble et ses caractéristiques propres constituent une barrière majeure contre la mise en place d’une thérapeutique ciblée et efficace. Quels sont les autres neurones ? Comment l’information tactile se propage-t-elle à travers ces circuits ?

L’objectif du projet PaiNetWork est de caractériser le phénotype, la fonction, et les connectivités synaptiques des réseaux neuronaux associés à l’allodynie mécanique au niveau périphérique, segmentaire et supra-segmentaire, en conditions neuropathiques ou inflammatoires.
Ici, nous combinerons des techniques de pointe – imagerie calcique en microscopie multiphotonique sur une nouvelle préparation somatosensorielle ex vivo, traceurs transynaptiques viraux, chémogénétique – chez des lignées de souris transgéniques afin d’identifier et de caractériser ces microcircuits d’un point de vue synaptique et fonctionnel. L’identification du réseau de neurones et interneurones impliqués dans ces microcircuits sous-tendant l’allodynie mécanique en conditions neuropathique ou inflammatoire permettra le développement de thérapies ciblées.


Mots clés : Douleur ; Allodynie ; Circuits ; Corne dorsale ; Virus transynaptique ; Imagerie calcique, Chémogénétique.

Coordination du projet

Cedric Peirs (Inserm U1107, NEURO-DOL, Laboratoire de Pharmacologie fondamentale et clinique de la douleur)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

NEURO-DOL - Inserm U1107 Inserm U1107, NEURO-DOL, Laboratoire de Pharmacologie fondamentale et clinique de la douleur

Aide de l'ANR 315 036 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2019 - 36 Mois

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