Rôle de la sphingosine-1-phosphate dans la régulation de l’homéostasie circulatoire. – SphiPerVasc

1) Génération et validation de souris transgéniques présentant des déficiences tissulaires spécifiques dans la production ou la signalisation de S1P.
2) Évaluation ex vivo de la fonction des artères mésentériques et cérébrales et de la résistance vasculaire rénale en utilisant la myographie par pression, la myographie par fil et la relation débit/pression dans des reins perfusés isolés.
3) Évaluation de la fonction cardiaque et de la résistance vasculaire des organes par échographie.
4) Mesures de la pression artérielle par la méthode du brassard de la queue et par des enregistrements télémétriques de la pression artérielle aortique.

Nous avons démontré un rôle important pour la signalisation S1P via S1PR1 dans le soutien de la dilatation médiée par le flux dans les artères mésentériques et cérébrales isolées et dans la promotion de la perfusion tissulaire dans le cortex cérébral après un AVC ischémique. Dans le contexte de l'ischémie cérébrale, nous avons montré que l'activation endothéliale de S1PR1 dépend de la production et de l'exportation de S1P autonomes par les cellules endothéliales.

Nous explorons actuellement les mécanismes d'activation de S1PR1 dans d'autres organes et l'importance de différentes sources de production de S1P pour la pression artérielle et le développement de l'hypertension.

Articles dans des revues internationales :

Endothelial S1P1 Signaling Counteracts Infarct Expansion in Ischemic Stroke. Nitzsche A, Poittevin M, Benarab A, Bonnin P, Faraco G, Uchida H, Favre J, Garcia-Bonilla L, Garcia MCL, Léger PL, Thérond P, Mathivet T, Autret G, Baudrie V, Couty L, Kono M, Chevallier A, Niazi H, Tharaux PL, Chun J, Schwab SR, Eichmann A, Tavitian B, Proia RL, Charriaut-Marlangue C, Sanchez T, Kubis N, Henrion D, Iadecola C, Hla T, Camerer E. Circ Res. 2021 Feb 5;128(3):363-382. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316711.

Article invité:

La signalisation endothéliale par la sphingosine 1-phosphate maintient la perfusion corticale au cours de la phase aiguë de l’accident vasculaire cerebral ischémique. Nitzsche A, Poittevin M, Benarab A, Bonnin P, Camerer E. medicine/sciences n° 8-9, vol. 37, août-septembre 2021

Brevet déposé: Methods for stimulation cerebrovascular function/EP20305046.3.

Les mammifères ont un système cardiovasculaire à haute pression assurant la perfusion optimale des tissus à distance du cœur et ajustant constamment l'apport sanguin en fonction des besoins métaboliques. Pour prévenir les dommages microvasculaires, le système nécessite que la pression dans les artères de conduction soit suffisamment atténuée avant les lits capillaires afin d’en préserver l’intégrité. Ceci est obtenu grâce au tonus musculaire des artères dites de résistance, qui fournit aussi le potentiel vasodilatateur nécessaire à la redistribution locale et systémique du débit cardiaque. Le diamètre des artères de résistance est modulé par l'innervation sympathique, les hormones, la contrainte de cisaillement et la pression, et est contrôlé localement par la libération de médiateurs endothéliaux qui régulent l'état contractile des cellules musculaires lisses vasculaires. Mais la sophistication de ce système haute pression le rend très sensible aux perturbations environnementales. Ainsi, la réactivité vasculaire est réduite avec l'âge par les facteurs de risque cardiovasculaire. Sa détérioration est à la fois un indicateur précoce des maladies cardiovasculaires et un facteur contribuant à l’aggravation de ses maladies et à leur morbidité. Les mécanismes régulant la réactivité vasculaire peuvent fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour les maladies cardiovasculaires.

Sphingosine-1-phosphate (S1P) est un lipide plasmatique abondant transporté par les lipoprotéines de haute densité (HDL) et qui assure de nombreuses fonctions protectrices vasculaires par l'activation de la signalisation de ses récepteurs couplés aux protéines G. La signalisation S1P est essentielle pour le développement et l'intégrité du système cardiovasculaire ainsi que pour le trafic des lymphocytes et donc l'immunité adaptative. Bien qu'il ne soit pas classiquement considéré comme un facteur régulant la fonction microvasculaire, un nombre croissant d’études suggère que S1P peut à la fois maintenir le tonus myogénique et médier la siganlisation induite par la contrainte de cisaillement endothéliale. Il a récemment été montré que la modulation de la voie S1P peut complètement reverser ou empêcher le développement de l'hypertension dans des modèles murins, bien qu'on ne sache pas si c'est en ciblant ses actions sur les artères de résistance, le système immunitaire ou d'autres organes. On ne sait pas non plus comment un lipide plasmatique omniprésent induit un processus aussi dynamique. Ainsi, alors que S1P apparait comme un médiateur clé de la fonction microvasculaire, ses rôles et ses mécanismes d'action restent à découvrir. Dans ce projet, nos 2 laboratoires et un clinicien, avec des outils et des expertises complémentaires, vont explorer les rôles de la signalisation S1P dans le contrôle du débit sanguin périphérique. En utilisant de nouvelles lignées de souris avec une déficience temporelle et spatiale dans la production de S1P et de ses récepteurs, nous étudierons le potentiel de S1P issu de la paroi vasculaire à moduler la fonction vasculaire in vivo et dans des vaisseaux et organes isolés. Les mécanismes essentiels identifiés chez la souris seront confirmés dans des vaisseaux humains. Nous examinerons en outre le rôle potentiel de S1P dans le développement de l'hypertension.

Nos résultats préliminaires soutiennent l’hypothèse que la signalisation S1P joue un rôle important dans la régulation de la réactivité vasculaire et le développement de l'hypertension. Nous prévoyons que nos résultats décriront comment la signalisation S1P est impliquée dans le fonctionnement des artères de résistance et le contrôle de la pression artérielle. La S1P sanguine pourrait ainsi avoir une valeur diagnostique dans les pathologies microvasculaires et en particulier dans l'hypertension. Les connaissances acquises devraient également définir le potentiel thérapeutique du ciblage de la voie S1P pour le maintien de l'homéostasie microvasculaire.