L'axe microbiome-intestin-cerveau dans les troubles du spectre de l'autisme – MICROBIAUTISM

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1. Gonzales J, Marchix J, Aymeric L, Le Berre-Scoul C, Zoppi J, Bordron P, Burel M, Davidovic L, Richard JR, Gaman A, Lejuste F, Brouillet JZ,Le Vacon F, Samuel Chaffron S, Leboyer M, Boudin H*, and Neunlist M*. (2021) Fecal Supernatant from Adult with Autism Spectrum Disorder Alters Digestive Functions, Intestinal Epithelial Barrier, and Enteric Nervous System. Microorganisms 9, 1723

1. Le Dréan ME, Marchix J, Neunlist M and Boudin H. (2021) Sept minutes pour comprendre le microbiote intestinal et son impact sur la santé. Hepato-gastro et oncologie digestive. 28 (5) : 555-560.

Les troubles du spectre autistique (TSA) constituent un groupe hétérogène et incurable de troubles neurodéveloppementaux. Leur prévalence a considérablement augmenté dans le monde, passant de 0,02 % en 1975 à 1,2 % en 2012. Outre les symptômes comportementaux, un sous-groupe important de patients présente des troubles digestifs. D'importantes lacunes subsistent encore dans notre compréhension des mécanismes étiologiques et physiopathologiques dans les TSA. Cependant, il est de plus en plus reconnu que les TSA résulteraient d'une interaction complexe entre des facteurs génétiques et environnementaux. Des études récentes ont mis l'accent sur le rôle supposé du microbiote intestinal comme co-facteur associé au développement des TSA. Cependant, le rôle physiopathologique du microbiote intestinal et les mécanismes sous-jacents aux dysfonctionnements de l'axe intestin-cerveau demeurent inconnus dans les TSA.
Afin de lever cette barrière scientifique, nous avons émis l'hypothèse que la dysbiose intestinale chez les patients atteints de TSA entraîne une composition anormale de métabolites contribuant à modifier les fonctions intestinales et cérébrales. Aussi, Microbioautisme a les objectifs suivants :
1) Déterminer chez la souris l'impact du surnageant fécal des patients atteints de TSA (FS-ASD) sur les fonctions intestinales et cérébrales et les modifications cellulaires et moléculaires associées.
2) Identifier le rôle d’un acide biliaire secondaire, l'acide désoxycholique (DCA), en tant que candidat potentiel dans les dysfonctionnements intestinaux et cérébraux induits par le SF-ASD.
3) Découvrir les signatures bactériennes chez les patients atteints de TSA associées à des traits pathologiques fonctionnels et transcriptomiques.
La faisabilité de ce projet est étayée par de solides résultats préliminaires obtenus par un consortium de cliniciens experts dans le domaine de l'autisme (M. Leboyer, Hôpital Universitaire Henri Mondor, Créteil) et de chercheurs experts en microbiologie fonctionnelle (J. Doré, Inra, Jouy en Josas), neuroimmunologie (L Davidovic, CNRS Nice), et neurogastroentérologie (M. Neunlist, Inserm 1235, Nantes) et qui forment les partenaires centraux du projet actuel. Nos équipes ont ainsi établi une cohorte de patients atteints de TSA et de témoins sains associée à une bio-collection de selles. Les analyses métagénomiques et métabolomiques effectuées sur les selles de patients atteints de TSA et de témoins ont révélé des modifications des communautés microbiennes et une concentration augmentée d’un métabolite bactérien, le DCA, dans les TSA comparativement aux témoins. Nous avons ensuite montré chez la souris que des énémas de FS-ASD induisait des modifications des fonctions gastro-intestinales (par rapport aux FS de contrôle) et que ces modifications étaient associées à une altération de l'expression, tant dans l'intestin que dans le cerveau, de molécules clés liées à la connectivité neuronale.
Ainsi, nous sommes convaincus que Microbiautisme aura des impacts scientifiques et sociétaux majeurs. Premièrement, il apportera de nouvelles connaissances scientifiques sur les mécanismes physiopathologiques des TSA pour lesquels les interactions environnement/santé sont de plus en plus soupçonnées d'être un mécanisme sous-jacent de la maladie. Microbiautisme est donc pleinement conforme aux priorités définies dans le présent appel ANR, et d’autant plus qu’il est centré sur l’autisme défini comme un autre axe prioritaire de l’ANR. En outre, la découverte de signatures bactériennes associées à des traits physiopathologiques fondera le rationnel scientifique pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler le microbiote intestinal dans la prise en charge de l’autisme. Enfin, Microbiautisme a aussi pour ambition de sensibiliser le public et des politiques à soutenir la recherche sur l'autisme, et plus généralement sur les troubles psychiatriques.