Ciblage de l’AMPK pour le contrôle la barrière épithéliale intestinale – TACI

Notre projet associe des analyses moléculaires et fonctionnelles sur des échantillons humains pathologiques/sains ainsi que l'étude de modèles murins développant une inflammation chronique de faible ou forte intensité avec ou non une activation de l'AMPK dans les cellules épithéliales.

Les résultats attendus reposent sur l’utilisation de modèles expérimentaux et d’analyses complémentaires permettant d’étudier la barrière intestinale à différents niveaux, de la cellule à l’organisme entier. D’une part, l’utilisation de cultures cellulaires et de traitements pharmacologiques ciblant l’AMPK constitue une approche essentielle pour tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. D’autre part, la génération de souris génétiquement modifiées, dépourvues d’AMPK uniquement dans l’épithélium intestinal, permet d’identifier précisément le rôle de cette enzyme dans la perméabilité intestinale, l’inflammation et les troubles métaboliques. Des modèles d’inflammation intestinale reproduisant certaines maladies humaines, associés à des mesures fonctionnelles de la perméabilité et à l’analyse de protéines assurant la cohésion des cellules complétée par l’analyse du microbiote intestinal, rendent possible l’évaluation directe de la capacité de réparation de la muqueuse. En complément, l’étude de biopsies intestinales humains et de leurs profils lipidiques, permet de relier les observations expérimentales aux situations cliniques réelles.

En combinant ces différentes approches technologies, le projet surmonte le principal verrou scientifique : comprendre comment restaurer efficacement l’intégrité de la barrière intestinale après une inflammation. Cette approche intégrée doit permettre d’identifier des cibles thérapeutiques concrètes et d’ouvrir la voie à de nouveaux traitements destinés à protéger durablement la santé intestinale.

Nos travaux visent à mieux comprendre le rôle d’une enzyme appelée AMPK dans la protection et la réparation de la barrière intestinale, essentielle pour empêcher les bactéries et substances nocives de pénétrer dans l’organisme. Pour cela, nous avons utilisé un modèle de colite chez la souris reproduisant certains aspects des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Des souris dépourvues d’AMPK uniquement dans les cellules de l’intestin ont été comparées à des souris normales. Au début de l’inflammation, les deux groupes présentaient des signes de maladie similaires. Toutefois, l’inflammation du côlon restait plus marquée chez les souris sans AMPK. Surtout, lors de la phase de réparation, ces souris montraient une barrière intestinale plus fragile, une diminution des protéines assurant la cohésion des cellules intestinales, des lésions plus étendues et une inflammation plus sévère. L’absence d’AMPK retardait également la reconstitution de la muqueuse et la restauration des cellules de Goblet, indispensables à la cicatrisation. Ces résultats démontrent que l’AMPK joue un rôle clé dans la régénération de l’intestin après une inflammation.

Chez l’homme, des lésions inflammatoires induites sur de l’épithélium humain (modèle d’organoïdes) ne sont pas bloquées par une activation pharmacologique de l’AMPK. Mais une analyse plus poussée nous permet de voir que ce n’est pas seulement l’activité de l’AMPK qui est réduite par l’inflammation, mais également son expression. Ceci est cohérent avec les analyses de muqueuses de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, qui révèlent que l’expression de l’AMPK est réduite chez les patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH), mais pas chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Chez les patients atteint de RCH, c’est l’expression de l’AMPK qu’il faudrait restaurer, avant même de penser à l’activer.

Nos résultats montrent que l’AMPK joue un rôle clé dans la régénération de la barrière intestinale après une inflammation. Cette découverte ouvre plusieurs perspectives intéressantes pour la santé humaine. Premièrement, elle suggère que des médicaments capables d’activer l’AMPK pourraient favoriser la réparation de l’intestin et limiter les complications liées à la maladie de Crohn. Chez les patients atteints de RCH, c’est l’expression de l’AMPK qu’il faudrait restaurer, avant même de penser à l’activer. Cela pourrait améliorer la qualité de vie des patients en réduisant la sévérité des crises et en accélérant la cicatrisation de la muqueuse intestinale. Deuxièmement, nos travaux permettent de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui assurent l’intégrité de la barrière intestinale, ce qui pourrait servir de base pour le développement de nouveaux traitements ciblés, spécifiquement conçus pour renforcer la cohésion des cellules intestinales et restaurer la fonction des cellules de Goblet, essentielles à la cicatrisation. À long terme, cette recherche ouvre donc la voie à des approches thérapeutiques personnalisées et à des stratégies de prévention visant à préserver la barrière intestinale et à promouvoir le bien-être intestinal à tous les âges, en s’appuyant sur la modulation de l’AMPK et la restauration de l’homéostasie intestinale.

Des altérations de la barrière épithéliale intestinale (BEI) sont associées au développement de désordres gastrointestinaux. La perméabilité de la BEI est augmentée dans les maladies inflammatoires de l'intestin ou l'obésité et un renforcement de cette barrière a été associé à un meilleur résultat clinique. Nos résultats préliminaires récents ont identifié l'AMPK comme régulateur de la perméabilité épithéliale mais son rôle dans le contrôle de l'intégrité de la BEI reste peu exploré. L’objectif général de ce projet est 1) d'étudier le rôle de l'AMPK dans le maintien de l'homéostasie de la BEI, 2) de valider des stratégies thérapeutiques basées sur l'activation de l'AMPK pour le renforcement de la BEI. Notre projet associe des analyses moléculaires et fonctionnelles sur des échantillons humains pathologiques/sains ainsi que l'étude de modèles murins développant une inflammation chronique de faible ou forte intensité avec ou non une activation de l'AMPK dans les cellules épithéliales.