Bases moléculaires de la spécification vers le lignage lymphoïde : une approche comparative trans-espèce – Epi-Dev

L’objectif du projet EpiDev est de définir les bases cellulaires et moléculaires du processus de spécification vers le lignage lymphoïde en se fondant sur une approche comparative trans-espèce homme/souris. Ce projet repose sur les publications récentes des deux partenaires ayant permis l’identification de nouvelles populations de progéniteurs lymphoïdes, ainsi que la mise en évidence d’une architecture bipartite de la lymphopoïèse conservée entre les deux espèces (Bertault et al. Nature Immunol, 2017; Alhaj Hussen et al., Immunity, 2017). Le programme proposé s’articule autour de 4 axes principaux. Dans la partie humaine du projet, nous nous attacherons tout d’abord à caractériser aux plans phénotypique, fonctionnel, transcriptionnel et épigénétique le processus de “priming lymphoïde“ des progéniteurs multipotents de type LMDP. Nous nous attacherons ensuite à définir les modalités de régulation de l’émergence de chacune des deux familles lymphoïdes préalablement identifiés sur la base de l’expression différentielle du récepteur à l’IL7 (CD127). Les travaux réalisés dans le modèle murin porteront plus spécifiquement sur la caractérisation fonctionnelle in vitro et in vivo de nouvelles populations de précurseurs lymphoïdes du foie embryonnaire, ainsi sur l’étude in vivo du processus de spécification lymphoïde par marquage génétique des progéniteurs de type LMPP des souris Flk2-Cre-ERT2:Rosa Stopfl/flRFP. Dans la dernière partie du projet, nous nous attacherons à définir les modalités de spécification vers le lignage lymphoïde dans chacune des deux espèces en réalisant des analyses transcriptionnelles sur cellule unique. Il s’agira ici de caractériser les réseaux de régulation géniques impliqués dans ce processus en distinguant parmi eux, ceux qui sont communs aux deux espèces ou spécifiques à l’une ou l’autre d’entre elles. Au total, le projet EpiDev devrait nous permettre d’appréhender les bases cellulaires et moléculaires de la différenciation lymphoïde, et contribuer ainsi à une meilleure compréhension des perturbations de la lymphopoïèse qui sont observées dans certaines situations pathologiques, en particulier dans les hémopathies malignes, ainsi qu’au cours du vieillissement.