Rôle de l'activité mitochondriale dans la trans-différenciation des cellules hépatiques stellaires et la fibrose hépatique – MITOSTAR

Les maladies hépatiques associées à l’obésité et au diabète de type 2 sont regroupées sous le terme de NAFLD pour « Non Alcoholic Fatty liver Disease ». Il s’agit d’un continuum de maladies allant de la stéatose simple à la stéatohépatite (NASH), cette dernière pouvant elle-même évoluer vers la cirrhose voir l’hépatocarcinome. La NASH représente une étape charnière dans l’évolution des NAFLD. Elle se caractérise par une inflammation et la mise en place d’un processus fibrogénique qui peut se généraliser et entrainer l’évolution de la maladie vers un stade plus avancé. Les cellules impliquées dans la fibrogenèse sont les cellules hépatiques stellaires (CHS). Dans un foie sain, les CHS sont quiescentes et s’apparentent à des adipocytes (présence de gouttelettes lipidiques et expression de marqueurs adipogéniques). Lors de la mise en place du processus fibrogénique qui apparait au cours de la NASH, les CHS s’activent, perdent leurs stocks lipidiques et se trans-différencient en myofibroblastes capables de synthétiser de la matrice extracellulaire. La fonte des réserves lipidiques est un évènement majeur dans la trans-différenciation des CHS puisque des stratégies visant à maintenir le stock lipidique permettent de prévenir leur activation. La trans-différenciation des CHS se caractérise par une transition métabolique importante, les CHS passant du stockage à la production d'énergie. Notre projet, qui vise à comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent la trans-différenciation des CHS, s’intéresse en particulier au rôle joué par l’activité mitochondriale dans ce contexte. Les principaux objectifs de cette proposition sont (i) de mettre en évidence les changements d’activité mitochondriale entre CSH quiescentes et myofibroblastes in vitro et in vivo, (ii) de démontrer l’implication d’un nouvel acteur identifié par le partenaire 1 dans la trans-différenciation des CSH et la fibrogénèse qui en découle, et (iii) d’identifier l’ensemble des gènes en lien avec la mitochondrie pouvant influencer le processus de trans-différentiation des CHS. Les résultats obtenus devraient nous permettre d’approfondir nos connaissances concernant les mécanismes qui gouvernent la fibrogénèse hépatique et d’ouvrir la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.