Role de l'haptoglobine dans l'interaction adipocyte-muscle au cours de la sarcopénie liée à l'âge. – HAPTAMAAS

L’espérance de vie des populations occidentales ne cesse de croitre provoquant un phénomène global de vieillissement associé à une augmentation de la dépendance. Pour palier cela, l’OMS recommande de maintenir cinq capacités intrinsèques dont la locomotion. Cette fonction, directement reliée à la masse musculaire, diminue au cours du vieillissement. Cette perte musculaire, aussi appelée sarcopénie reste très peu connue mais demeure un indicateur très fort de la survenue de pathologies associées au vieillissement.
La sarcopénie est définie par la perte progressive et soutenue des fonctions et de la masse musculaire. Elle affecte 6 à 22% de la population âgée de 65 ans ou plus. Les principales causes de la sarcopénie sont un déséquilibre de la balance entre synthèse et dégradation des protéines musculaires, une augmentation de l’inflammation, une altération du métabolisme mitochondrial ou encore une fibrose exacerbée du muscle.
Nous émettons l’hypothèse qu’au cours du vieillissement, le tissu adipeux blanc libère de nombreuses cytokines, souvent pro-inflammatoires, pouvant altérer les fonctions musculaires. Pour vérifier cette hypothèse, une étude protéomique a été pratiquée sur des plasmas et tissus adipeux collectés a` partir de souris de 3, 12 et 24 mois et a permis d’identifier une cytokine surproduite par le tissu adipeux d’animaux âgés : l’haptoglobine. L’haptoglobine est une glycoprotéine pro-inflammatoire principalement synthétisée par les hépatocytes mais aussi les adipocytes. Son rôle principal est la séquestration de l’hémoglobine provoquant une diminution de l’oxydation. De plus, Maffei et ses collaborateurs ont mis en évidence son rôle au sein du muscle squelettique en montrant que la fonction musculaire de souris jeunes, déficientes pour l’haptoglobine, était affectée. Enfin, des résultats préliminaires obtenus au laboratoire ont montré qu’un traitement chronique à l’haptoglobine chez des souris âgés de 3 mois induisait des altérations de la masse musculaire et de l’expression de gènes de la myogenèse.
Dans ce contexte, notre projet vise à mieux comprendre le rôle de l’haptoglobine adipocytaire sur la fonction musculaire et plus exactement sur la perte de masse du muscle squelettique liée à l’âge. Pour cela, nous utiliserons des modèles complémentaires in vitro et in vivo pour identifie rle rôle de l'haptoglobine sur la myogenèse et les fonctions musculaires. Ainsi, nous réaliserons une supplémentation d’haptoglobine chez des souris d’âges différents (12, 18 et 24 mois) ainsi que des traitements de cellules humaines musculaires de donneurs âgées ou jeunes. Nous utiliserons en parallèle un autre modèle animal, le Zebrafish, permettant de valider nos hypothèses. Ce modèle animal nous permettra de pratiquer des invalidations d’haptoglobine spécifiquement dans l’adipocyte et de mesurer les conséquences sur la fonction musculaire au cours du vieillissement (nage à contre-courant, stratégie gène-rapporteur de perte musculaire pour une évaluation non invasive). Enfin, grâce à une étroite collaboration avec le Gérontopôle de Toulouse Purpan (Pr Bruno Vellas), nous débutons la constitution d’une collection biologique permettant d’obtenir des plasmas et des biopsies de tissu adipeux et de muscles appariées chez des patients âgés de plus de 65 ans sarcopéniques ou pas.
Dans la troisième partie de ce projet, nous étudierons les mécanismes permettant de contrôler la synthèse d'haptoglobine par l'adipocyte au cours du vieillissement puis nous testerons différentes stratégies (restriction calorique et exercice physique) permettant de modifier cette production.
L’ensemble des résultats générés au cours de ce projet devrait permettre de mieux comprendre le rôle de l’haptoglobine adipocytaire sur l’accélération du vieillissement musculaire et plus largement de reconsidérer le rôle du tissu adipeux blanc et de ses sécrétions sur les mécanismes de vieillissement pathologiques.