Role pleiotropique de TRPV1 dans l'inflammation du psoriasis – TRIP

La peau de mammifère est un organe contenant de multiples tissus (épiderme, derme, hypoderme), de types cellulaires (kératinocytes, fibroblastes, cellules endothéliales, musculaires, immunitaires et fibres nerveuses périphériques) et des appendices en communications permanentes dans des conditions physiologiques et pathologiques. Le maintien de l'homéostasie cutanée repose sur un équilibre finement régulé d'interactions entre ses différents composants à travers lesquels le système nerveux périphérique est fortement impliqué. La dérégulation de cet équilibre contribue à la pathogenèse des maladies inflammatoires de la peau telles que le psoriasis, affectant 1-3% de la population française. Bien que des progrès substantiels aient été faits pour élucider le rôle de l'inflammation dans le psoriasis, la contribution du système nerveux dans ces mécanismes reste mal comprise, avec des résultats contradictoires. En particulier, la régulation de l'inflammation vasculaire par les nerfs périphériques et la participation des kératinocytes ont été peu étudiées et restent peu claires. Largement exprimé dans les terminaisons nerveuses sensorielles de la peau, le « transient receptor potential vanilloide 1» (TRPV1) joue un rôle important dans la sensation de douleur et l'inflammation. Cependant, l'expression de TRPV1 n'est pas limitée aux cellules neuronales. Il est également exprimé par les kératinocytes épidermiques et les microvaisseaux cutanés, qui sont associés aussi à des interactions cellulaires multiples notamment au cours de processus inflammatoires. Nous émettons donc l'hypothèse que les récepteurs TRPV1 sur les cellules non neuronales et les cellules neuronales pourraient être impliqués dans le processus d'inflammation du cercle vicieux dans le psoriasis. Mettre TRPV1 au centre de la dérégulation de l'équilibre homéostatique, y compris l'inflammation épithéliale, neuronale et vasculaire dans le psoriasis est une hypothèse totalement novatrice. Notre premier objectif est de démontrer le rôle central de TRPV1 dans la pathogenèse du psoriasis. Dans ce contexte, nous allons identifier le rôle de TRPV1 dans le cercle vicieux inflammatoire ainsi que les cellules exprimant TRPV1 jouant un rôle clé. Notre deuxième objectif est d'étudier l'implication de la microvascularisation. Notre dernier objectif est de comprendre les différentes communications cellulaires entre neurones, kératinocytes basaux et différenciés, et cellules endothéliales dont les neuropeptides, les cytokines. Ce projet, intitulé TRIP, est organisé en 3 workpackages avec 3 partenaires. Il vise à déchiffrer le rôle pléiotropique de TRPV1 dans l'inflammation du psoriasis avec un intérêt particulier pour l'endothélium, les kératinocytes et les interactions nerveuses. Pour atteindre ces objectifs ambitieux, le projet TRIP appliquera une approche multidisciplinaire combinant l'expertise in vivo de la composante neurovasculaire de la peau du partenaire 3 (P3), l'expertise clinique du partenaire 1 (P1), l'analyse ex vivo des biopsies cutanées (patients psoriasiques et modèles expérimentaux de souris) auprès de partenaires P1, P2, P3, et l’expertise in vitro des cultures cellulaires et des co-cultures des partenaires P1 et P2. L'analyse à grande échelle de protéines et de transcrits couplés à des tests de fonctionnalité utilisant des modèles in vivo, ex vivo et in vitro, de patients sains, psoriasiques et inflammatoires, est totalement révolutionnaire pour étudier le rôle central du TRPV1 dans le psoriasis. De plus, ces études augmentent de manière significative les connaissances sur la régulation de l'inflammation vasculaire par les nerfs sensoriels qui sont très peu étudié. Ce projet possède un fort potentiel de valorisation industrielle mais aussi de diffusion scientifique et sociétale. Les partenaires visent à mettre en place une base pour développer un réseau très solide et former de nouveaux jeunes scientifiques pour la communauté internationale