Impact du moment de la journée sur la réaction inflammatoire péri-opératoire et le remodelage cardiaque inverse après remplacement valvulaire aortique – TOMIS-leukocyte

Le remplacement valvulaire aortique (RVA) est proposé aux patients porteurs d’un rétrécissement aortique afin d’améliorer leur pronostic et statut fonctionnel. Ce RVA est réalisé par un abord chirurgical du cœur ou par voie percutanée (patients à haut-risque de complications). Quel que soit la technique, le RVA permet une levée de l’obstacle à l’éjection ventriculaire gauche et ainsi une amélioration non seulement de la survie, mais également du statut fonctionnel des patients. Le RVA induit un remodelage cardiaque inverse, i.e. une régression de l’hypertrophie ventriculaire gauche associé à une dysfonction diastolique ventriculaire gauche. Les patients ayant subi un RVA ne bénéficient actuellement d’aucune thérapeutique permettant d’améliorer ce remodelage inverse.
Nous avons montré récemment que la chirurgie de RVA pratiquée l’après-midi (vs le matin) est associée à une moindre sévérité des lésions myocardiques péri-opératoires, mais aussi une moindre incidence des épisodes d’insuffisance cardiaque les mois suivant la chirurgie. Des études pré-cliniques ont montré que l’altération du fonctionnement de l’horloge biologique moléculaire juste après une lésion d’infarctus du myocarde perturbe la cicatrisation du myocarde et aggrave le remodelage cardiaque post-infarctus.
Notre hypothèse est que l’horloge biologique joue un rôle central dans le recrutement péri-opératoire des cellules inflammatoires au sein du myocarde, et ainsi dans la cicatrisation des lésions péri-opératoires et le remodelage après RVA: la réaction inflammatoire péri-opératoire, la cicatrisation des lésions myocardiques péri-opératoires et le remodelage inverse seraient quantitativement et/ou qualitativement différents en fonction du moment de la journée où le RVA est pratiqué.
Le projet vise à déterminer (i) l’impact de la réponse inflammatoire péri-opératoire sur les complications et le remodelage cardiaque inverse après RVA, (ii) l’impact du moment de la journée sur cette réaction inflammatoire et son rôle dans le devenir des patients après RVA.
Nous réaliserons une étude prospective, randomisée au Centre Hospitalier Universitaire de Lille (France) et de Rennes (France) qui inclura des patients devant subir un premier RVA pour rétrécissement aortique serré. La randomisation du moment du RVA permettra d’étudier la variation matin/après-midi du phénotype immunologique pré-opératoire des leucocytes circulants, de leur activation post-opératoire, et l’association avec le remodelage inverse durant l’année suivant le RVA. Le phénotypage immunologique détaillé des leucocytes circulants sera réalisé par cytométrie de masse (CYTOF). Dans un deuxième temps, nous étudierons par RNAseq les voies de signalisation associées aux variations matin/après-midi et à l’activation post-opératoire des cellules immunes. Dans un troisième temps, nous étudierons le rôle du gène horloge REV-ERB? dans la régulation des variations nycthémérales de la réponse inflammatoire au sein du myocarde et son impact sur le remodelage cardiaque. Nous réaliserons ainsi une étude fonctionnelle sur monocytes isolés de patients et étudierons le remodelage cardiaque secondaire à une constriction de l’aorte abdominale (CAA) et le remodelage inverse par levée de la CAA dans un modèle murin déficient en REV-ERB? spécifiquement dans les cellules immunes identifiées dans les étapes précédentes. Nous utiliserons dans ces modèles des nouveaux ligands du récepteur nucléaire REV-ERB?, dans une perspective pharmacologique.
Notre projet de recherche translationnel permettra d’identifier le rôle de la réaction immune/inflammatoire dans la cicatrisation et le remodelage cardiaque après RVA. Il apportera également la preuve-de-concept de l’intérêt thérapeutique de la modulation de l’horloge biologique au niveau des cellules immunes afin de prévenir un remodelage cardiaque mal-adaptatif.