CE14 - Physiologie et physiopathologie

Développement d'organoïdes 3D comme outils de caractérisation des mécanismes à l'origine de la résistance aux traitements et rechute dans les sarcomes pédiatriques – CHILD-SARC

Les modèles d'organoïdes 3D comme outils pour identifier les bases moléculaires et cellulaires de la résistance au traitement dans les sarcomes pédiatriques.

Malgré l’utilisation de traitements multimodaux et la mise en œuvre de nombreux essais cliniques associant différentes combinaisons de chimiothérapies, les taux de survie associés aux sarcomes pédiatriques plafonnent depuis le début des années 2000. Il est donc nécessaire de déterminer les bases moléculaires et les spécificités de ces cancers pédiatriques, afin de développer de nouvelles solutions thérapeutiques pour améliorer leur pronostic.

Déchiffrer les bases moléculaires et cellulaires des sarcomes pédiatriques

Le devoir des pédiatres oncologues est de proposer le traitement le plus adapté pour soigner les enfants tout en préservant leur qualité de vie future. Il est pour cela nécessaire de déterminer les bases moléculaires et les spécificités des cancers pédiatriques, afin de développer de nouvelles solutions thérapeutiques pour améliorer leur pronostic. <br />Pour ce faire, l’un des principaux écueils est le manque de modèles expérimentaux adaptés. Afin de dépasser ce problème, nous proposons ici de développer des tumoroïdes 3D de RMS, en transposant la technologie d’établissement d’organoïdes.

Ces tumoroïdes de sarcomes pédiatriques seront dérivés directement de prélèvements de patients et co-cultivés avec des cellules stromales et immunitaires, afin de reproduire au plus près leur microenvironnement. Au-delà de leur intérêt pour la communauté scientifique, nous utiliserons à moyen terme ces outils pour disséquer les mécanismes de résistance à la mort cellulaire associés à ces cancers, qu’ils soient intrinsèques ou non aux cellules cancéreuses. Les résultats obtenus permettront d’identifier de nouvelles cibles potentiellement activables et ouvriront la voie au développement de thérapies ciblées.

Au cours de ces 18 derniers mois, nous avons mis au point des conditions de culture permettant la génération et la croissance, en culture 3D, d'organoïdes tumoraux de RMS (RMS-TO) à partir de biopsies et/ou de xénogreffes dérivées de patients.

Nos résultats préliminaires indiquent que ces RMS-TO récapitulent les caractéristiques histologiques, la diversité cellulaire et le profil d'expression génétique de leurs tumeurs parentales, même après une expansion à long terme en culture. Nos modèles de RMS-TO constituent donc le premier système physipathologique 3D de RMS (brevet en cours).

Demande de brevet EP21305446.3

Rhabdomyosarcoma (RMS) and osteosarcoma (OS) are the most frequent soft-tissue and bone sarcoma in children and adolescents/young adults (AYA), respectively. Pediatric oncologists are responsible for providing children with the most adequate treatment and best quality of life. Yet, despite the use of multimodal treatments and the implementation of several clinical trials, survival rate for these two pathologies has not significantly evolved over the last decades. Moreover, intensive therapies are not devoid of long-term side effects including secondary malignancies. It is therefore crucial to develop more effective and less toxic treatments adapted to young patients. A critical step in achieving this, is to unravel the molecular and cellular underpinnings of pediatric sarcomas to determine their specificities. However, RMS and OS display distinct clinical behaviors and experimental models are currently lacking, thus hampering investigations into their biological and clinical features. The recent advent of stem cell-derived organoid systems provides a compelling new class of biological models to study tissue development, stem cell (SC) behavior and disease ex vivo. Organoids can be defined as in vitro 3D cellular clusters derived from stem/progenitor cells, in which cells spontaneously self-organize into progenitors and differentiated functional cell types, which recapitulate, at least partially, functions of the organ. Recently established cancer-derived organoids (also called tumoroids) are increasingly recognized as prominent and promising tools to enhance our understanding of human cancers. Indeed, human cancer-derived organoids have been observed to preserve the (i) histological architecture, (ii) gene expression profile, (iii) genomic and epigenomic landscape, (v) genetic intratumoral heterogeneity (subclonal tumoral populations), (v) cellular intratumoral heterogeneity (from cancer stem cells (CSCs) to more differentiated cells) and (iv) metastatic potential of the original tumor even after long-term expansion in culture. Moreover, tumoroids arise from the substantial proliferation of tumoral cells from very limited amounts of starting material such as biopsies, which is a key issue considering scarcity of material in the field of pediatric oncology. Thus, cancer-derived organoids present wide-ranging advantages in furthering our understanding of cancer biology, resistance and relapse, and in developing personalized-medicine approaches for the disease. However, such models have as yet not been developed for pediatric sarcomas. Increasing evidence suggests that OS and RMS are hierarchically organized tumors and possess CSCs. Thus, I strongly believe 3D-organoid models may provide unprecedented reliable RMS and OS models to improve our comprehension of these malignancies, to identify new oncogenic processes and setup new therapeutic paths. Based on my expertise and knowledge, I propose to develop and fully characterize 3D RMS and OS organoid models. These cultures will be derived directly from patient tissues and co-cultured with microenvironmental cells to closely mimic in vivo tumors. Besides filling the current void in relevant pediatric oncology models, I will use these tools to decipher the ability of pediatric sarcomas to resist treatment and to relapse, with a specific focus on their heterogeneity and plasticity, as the first steps towards the identification of new actionable targets. Beyond the scope of this proposal, our findings and models may be used to develop innovative therapeutic strategies adapted to young patients.

Coordinateur du projet

Madame Laura Broutier (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CRCL Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon

Aide de l'ANR 275 767 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2020 - 48 Mois

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