Fonctionnalisation Asymétrique à Distance par Métallotropie – METALATE

Le projet METALATE était motivé par le souhait de d’évaluer le potentiel des « réactifs ates » pour la multiformation monotope régiosélective de liaisons carbone-carbone. Notre approche était centrée plus particulièrement sur l’étude de l’élément « Zincate de lithium » tiré du tableau PAIRiodique du groupe 1 de la chimie organométallique polaire. Les deux métaux constitutifs d’un organozincate de lithium sont souvent décrits comme opérant en synergie dans les réactions chimiques dans lesquelles ils sont impliqués. Nous avons estimé que cette synergie pouvait être mise à profit dans des séquences réactionnelles complexes pour la multifonctionalisation régiosélective à distance monotope par réarrangement métallotropique de substrats (hétéro)aromatiques.

Nous avons défini des conditions réactionnelles inédites et efficaces pour la multifonctionnalisation à distance de dérivés du mésylate de 4-iodobenzyle diversement décorés sur le noyau aromatique. Le protocole est basé sur l’utilisation de trialkylzincates de lithium R3ZnLi comme réactifs et d’un biosolvant, le 2-méthyltétrahydrofurane. La méthode s’est révélée être à spectre large puisqu’illustrée par 32 exemples présentant deux nouvelles liaisons C-C créées régiosélectivement sur des sites distants de 5 atomes. Le biosolvant de réaction, le 2-méthyltétrahydrofurane, a été identifié comme un promoteur de toutes les étapes élémentaires de constitutives de la séquence réactionnelle.

Chacune de ces étapes a été étudiée par voie expérimentale et théorique en prenant en compte le tétrahydrofurane (THF) comme solvant, le triéthylzincate de lithium Et3ZnLi comme réactif et le mésylate de 4-iodobenzyle comme substrat. Les études théoriques ont été menées selon une approche par microsolvatation et en collaboration avec le Dr. Clément Denhez, Maître de Conférences à l’Université de Reims. Elles ont abouti à plusieurs conclusions originales et ont révélé un très haut degré de polyvalence structurale du réactif.

La polyvalence structurale des organozincates de lithium a ensuite été mis à profit avec succès pour effectuer les premières réactions de fonctionnalisation à distance par réarrangement métallotropique d’une plateforme thiophénique dans lesquelles deux nouvelles liaisons carbone-carbone sont formées en une seule opération. Les conditions réactionnelles optimisées avec un triorganozincate de lithium ont permis la production de 23 molécules témoignant d’une grande portée synthétique. La séquence inclut la formation d’une première liaison carbone-carbone par migration-1,2 d’un ligand aliphatique linéaire ou aliphatique branché du zinc ou encore d’un ligand méthyle. La formation d’une liaison hétéroaryl-aryl par migration-1,2 d’un ligand phényl du zinc est également possible. Elle constitue sans doute l’avancée la plus notable puisqu’elle équivaut à une réaction de couplage croisé sans recours à un métal de transition. Une nouvelle fois, le 2-méthyltétrahydrofurane en tant que biosolvant s’est révélé être un promoteur de l’ensemble de la transformation. Une stratégie divergente délivrant sélectivement des isomères de constitution a également été mise au point. Elle repose sur l’utilisation du tétraorganozincate de lithium dianionique comme réactif. 23 molécules supplémentaires ont été synthétisées pour illustrer cette stratégie. Finalement, des premières investigations ont été menées pour la réalisation de fonctionnalisations diastéréosélectives à distance par réarrangement métallotropique à partir du mésylate de 4-iodobenzyle. Les premiers résultats ont révélé que les transformations pouvaient être effectuées avec des diastéréospécité allant jusqu’à un ratio de 98/2 selon la gamme d’électrophiles chiraux testés.

Jusqu’à présent, nos transformations à distance par réarrangement métallotropique rapportées n’ont impliqué qu’un site d’initiation et de terminaison activés respectivement par un groupe halogène et un groupe mésylate ou phosphate. Cependant, nos récents travaux ont montré que la fonctionnalisation à distance pouvait avoir lieu sélectivement sur un site de terminaison inerte. Ces observations ouvrent des perspectives inédites. Des résultats concrets ont d’ores et déjà été obtenus et doivent encore être consolidés avant divulgation.

Les approches de synthèse de molécules organiques à haute valeur ajoutée sont en évolution perpétuelle. Jusqu’à récemment, l’essor d’approches synthétiques avant-gardistes, telles que celles reposant sur les activations de liaisons C-H ou C-C, a induit un profond changement sur la manière de concevoir les schémas retrosynthétiques. Pourtant, en dépit d'avancées majeures accomplies, toutes ces stratégies de synthèse conservent généralement pour point commun un réactif/catalyseur interagissant avec le site le plus réactif d’un substrat (site d’initiation) sur lequel se produit ensuite une transformation. Le site d’initiation et de fonctionnalisation sont donc confondus. Dissocier ces deux sites s’avère souvent un défi de taille mais peut conduire à des voies de synthèse innovantes. Les deux sites étant structuralement distants l’un de l’autre, un procédé de communication par induction externe ou interne est nécessaire. Celui par induction externe peut conduire à des résultats impressionnants mais requière l'utilisation d'une agrafe covalente souvent de masse moléculaire élevée et une étape supplémentaire pour son extrusion. Celui par induction interne implique la migration intrinsèque d’un réactif le long du squelette d’un substrat. Dans ce contexte, le déplacement d’un métal consécutif à la migration d’une double liaison C–C est un sujet bien exploré a contrario de celui consécutif à une métallotropie. Le projet METALATE vise à développer des fonctionnalisations asymétriques à distance par métallotropie déclenchée par désaromisation/réaromatisation et impliquant des zincates comme réactifs.