TERC - COG 4ème édition - Tremplin-ERC - COG 4ème édition

Visualisation de l'assemblage de complexes de signalisation cellulaire MAPK par spectroscopie RMN – MAPKassembly

Résumé de soumission

Les protéines MAPK (mitogen-activated protein kinase) sont des composantes essentielles du réseau de transduction du signal permettant aux cellules de répondre aux stimuli extracellulaires. Les protéines MAPK présentent des niveaux de désordre intrinsèque élevés, cependant, du point de vue de la biologie structurale, nos connaissances actuelles sur la transmission de signal se limitent aux structures cristallines des domaines catalytiques des kinases et des phosphatases. Les protéines intrinsèquement désordonnées (IDP) jouent un rôle clef dans la spécificité de signalisation des voies MAPK en assurant l’assemblage des kinases en complexes de signalisation hautement flexibles. Cet assemblage se fait soit à travers des domaines de régulation intrinsèquement désordonnés des kinases elles-mêmes, soit par l'intermédiaire d'une protéine d'échafaudage désordonnée qui lie trois kinases d'une voie de signalisation. Dans ce projet, nous fournirons une perspective entièrement nouvelle sur l'interactome MAPK en étudiant les régions désordonnées des kinases et des protéines d'échafaudage (faisant jusqu'à 500 acides aminés), et nous visualiserons leur assemblage en grands complexes multienzymatiques qui régulent la spécificité de signalisation. Nous utiliserons la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) pour étudier ces systèmes dynamiques, et nous développerons de nouvelles méthodes pour obtenir des modèles à résolution atomique des complexes impliquant des IDPs. Jusqu'à présent, ces complexes sont restés hors de portée de la biologie structurale classique en raison de leur grande flexibilité. Il est particulièrement important d'élucider le mécanisme d'action de ces domaines désordonnés, car la dérégulation des voies MAPK est fortement liée à plusieurs cancers humains. Nous fournirons des modèles structurels à haute résolution de ces complexes contrôlant la spécificité, permettant ainsi de concevoir de nouveaux médicaments pour cibler des étapes spécifiques des voies MAPK. Enfin, les méthodologies de RMN développées dans ce projet seront applicables à de nombreux systèmes biologiques où le désordre joue un rôle essentiel.

Coordinateur du projet

Madame Malene Ringkjobing JENSEN (Institut de Biologie Structurale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IBS Institut de Biologie Structurale

Aide de l'ANR 99 808 euros
Début et durée du projet scientifique : avril 2018 - 24 Mois

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