Différenciation des lymphocytes T-helper (Th) dans les défauts génétiques de l'immunité contre Mycobacterium et/ou Candida species. – LTh-MSMD-CMCD

Des infections sévères survenant chez des individus par ailleurs en bonne santé, peuvent résulter de défauts monogéniques héréditaires qui affectent spécifiquement la réponse immunitaire envers le pathogène responsable de l’infection. Dans ce contexte, l'étude de patients présentant des anomalies héréditaires responsables d’une vulnérabilité sélective aux mycobactéries ou aux Candida spp devrait permettre d’identifier les mécanismes immunologiques cruciaux dans la lutte contre ces microbes dans des conditions naturelles d'infection. La susceptibilité mendélienne aux infections mycobactériennes (MSMD) est caractérisée par des infections sévères dues à des mycobactéries peu virulentes, comme le vaccin BCG. Ces patients sont également vulnérables à la tuberculose. Des mutations responsables de MSMD ont été identifiées dans dix gènes impliqués dans l'axe IL-12/IL-23-IFN-g. La candidose cutanéomuqueuse chronique (CMC) est caractérisée par des infections cutanées sévères chroniques, provoquées par C. albicans, affectant les ongles, la peau et les muqueuses. La CMC héréditaire isolée (CMCD) est rare, et des mutations dans quatre gènes impliqués dans l'immunité IL-17-dépendante ont été identifiées comme responsables de CMCD. Les gènes morbides restent inconnus chez environ la moitié des patients MSMD ou CMCD, et les mécanismes cellulaires essentiels pour l'immunité anti-mycobactérienne et anti-Candida chez l’homme sont encore mal compris. Ce projet de recherche conjoint, proposé par deux laboratoires leaders en Suisse et en France avec des expertises complémentaires, vise à identifier de nouveaux défauts génétiques impliqués dans l'immunité liée à l'IFN-g ou à l'IL-17, et à caractériser leur impact sur le développement et la différenciation des différentes sous-populations de lymphocytes T helpers (Th), et dans la fonction des lymphocytes T CD4 + naïfs et mémoires spécifiques des antigènes de mycobactéries ou Candida. Le projet est organisé en trois objectifs spécifiques. 1er objectif: Découvrir de nouveaux gènes responsables de MSMD et de CMCD. Dans une cohorte unique de 800 patients MSMD et CMCD, nous rechercherons et caractériserons les défauts génétiques sous-jacents en utilisant i) une approche génome-entier avec l’utilisation de technologies de pointe et ii) des études fonctionnelles approfondies pour valider les mutations génétiques identifiées. Notre recherche actuelle et les données préliminaires montrent des mutations très prometteuses dans de nouveaux gènes de MSMD (IFNG, IL23R, IL12RB2, TYK2, SPPLA2, TBX1 et IRF1), et de CMCD (JNK1, REL et ZNF341). 2ème objectif : Etudier ex vivo les sous-populations Th1, Th2, Th1*, Th17 mémoires dans les nouveaux défauts génétiques responsables de MSMD et de CMCD. Nous évaluerons par cytométrie en flux la fréquence et la distribution des différentes sous-populations de lymphocytes T helpers, notamment Th1, Th1*, et Th17 ex vivo chez des patients présentant des mutations dans les nouveaux gènes. 3ème objectif: Étudier l'impact des gènes responsables de la MSMD et de la CMCD dans la différenciation des lymphocytes Th induits par l'agent pathogène. Nous utiliserons un système de stimulation in vitro, déjà établi, pour étudier la différenciation des lymphocytes T naïfs induits par M. tuberculosis ou C. albicans à partir de cellules T naïves isolées des patients porteurs des nouvelles mutations. Notre projet est innovant, réalisable, soutenu par de solides données préliminaires, et bénéficie de l'expertise complémentaire des deux laboratoires participants. Cette entreprise est unique dans les domaines de la médecine, de la génétique humaine, de l'immunologie et des maladies infectieuses. Les résultats de ce projet devraient avoir des conséquences considérables en immunologie, en terme de compréhension de l'immunité cellulaire anti-mycobactérienne et anti-Candida, et des implications médicales majeures, en termes de diagnostic et de traitements.