ANR-DFG - Appel à projets générique 2018 - DFG

Évaluation de P2X7 en tant que cible thérapeutique dans l'encéphalomyélite autoimmune et dans l'immunité anti-tumorale – TARGET-P2X7

Résumé de soumission

P2X7, un récepteur-canal, et ARTC2, une ecto-enzyme, sont deux protéines membranaires sensibles à l’ATP et au NAD+ extracellulaire libérés en tant que signaux de danger notamment dans les situations inflammatoires. Du coté des cellules myéloïdes, P2X7 est un récepteur au rôle clef dans les réponses inflammatoires. Du coté des lymphocytes T, ARTC2 et P2X7 régulent la fonction et la survie des lymphocytes T régulateurs (Tregs). Dans une étude collaborative antérieure, nous avions démontré que la déplétion des Tregs par la stimulation de la voie moléculaire ARTC2/P2X7 conduit à stimuler une réponse immunitaire anti-tumorale. Plus récemment, nous avons développé des anticorps à domaine unique (nanobodies, Nbs), et des molécules biologiques basées sur ces Nbs, permettant de bloquer ou de stimuler l’activité du récepteur P2X7. Nous avons démontré que l’inhibition de P2X7 in vivo, en utilisant ces molécules spécifiques, représente une nouvelle stratégie thérapeutique permettant de limiter l’inflammation. Ces molécules peuvent être administrées soit directement sous forme recombinante par voie systémique, soit en utilisant des vecteurs viraux adéno-associés (AAV), codant pour celles-ci, et permettant leur production continue in situ après transduction in vivo des tissues cibles. Cependant, peu d’informations sont aujourd’hui disponibles sur la pharmacodynamique de ces molécules et sur leur capacité à atteindre leurs cibles exprimées à la surface des cellules immunitaires situées dans les organes lymphatiques, dans les tissues inflammatoires, ou dans les tumeurs. La barrière hématoencéphalique (BEE) en particulier représente un obstacle naturel à l’utilisation des protéines biologiques d’intérêt thérapeutique contre des cibles présentes dans le système nerveux central (CNS). De plus le rôle de P2X7 dans les maladies autoimmunes inflammatoires et dans l’environnement tumoral reste à préciser. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer le rôle est l’intérêt en tant que cible thérapeutique de P2X7 dans des modèles expérimentaux d’encéphalomyélites autoimmunes (EAE) et dans la réponse anti-tumorale. L’objectif secondaire est d’optimiser le ciblage thérapeutique de P2X7 dans le CNS et dans l’environnement tumoral en utilisant des molécules biologiques basées sur le Nbs. De plus, nous explorerons les techniques d’ingénierie protéique de la partie Fc des anticorps et étudierons l’intérêt du ciblage simultané de 2 cibles (bi-spécificité) pour améliorer les fonctions effectrices et la sélectivité de ces molécules. Ce projet devrait permettre de confirmer le rôle de P2X7 dans l’inflammation et les réponses immunitaires et valider son importance en tant que cible pharmacologique d’intérêt.

Coordination du projet

Sahil ADRIOUCH (PHYSIOPATHOLOGIE, AUTOIMMUNITE MALADIES NEUROMUSCULAIRES et THERAPIES REGENERATRICES)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

PANTHER PHYSIOPATHOLOGIE, AUTOIMMUNITE MALADIES NEUROMUSCULAIRES et THERAPIES REGENERATRICES
UKE - Immunology Institute of Immunology, University Medical Center, Hamburg, Germany

Aide de l'ANR 502 398 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2018 - 36 Mois

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