Analyses fonctionnelles de la voie cGAS/STING au cours d'infections bactériennes et infections virales et implications pour le développement de vaccins innovants – cGAS-Vac

La voie du senseur immunitaire inné cGAS / STING joue un rôle clé dans l'induction de l'immunité protectrice contre de nombreux pathogènes codés par l'ADN, y compris les bactéries intracellulaires et les virus. Alors qu'au cours des dernières années, un grand nombre de connaissances se sont accumulées concernant la réponse de la voie cGAS / STING aux molécules synthétiques et aux types cellulaires représentatifs, il y a beaucoup moins de compréhension de comment et où la voie est engagée par les agents pathogènes in vivo. Quelles autres plates-formes de signalisation pourraient travailler de concert avec cGAS / STING est également mal compris. Ceci est une question critique, car les infections impliquent différentes phases de la réplication du pathogène, et les réponses immunitaires sont apportées par divers types cellulaires et tissus pour conférer une immunité protectrice. Au niveau moléculaire, il est également nécessaire de comprendre quels types d'ADN se lient à cGAS pour stimuler la formation de cGAMP, qui déclenche STING et provoque ainsi des réponses immunitaires. Pour répondre à ces questions, nous utiliserons des modèles animaux avancés. En bref, nous étudierons l'infection de souris par la Listeria monocytogenes (LM) et le cytomégalovirus murin (MCMV), qui sont dépourvues de signalisation de cGAS / STING seule ou en combinaison avec les récepteurs Toll-like (TLR) et RIG-I (RLH) signalisation. Pour MCMV, un accent particulier sera mis sur le rôle de l'axe cGAS / STING dans la restriction de la dissémination virale du foie vers d'autres organes. En outre, les souris qui ont des allèles knock-in de cGAS et STING, fusionnés à des étiquettes de protéines fonctionnelles, seront utilisés. Ces modèles nous aideront à comprendre la fonction de l'axe cGAS / STING dans différentes cellules ainsi que dans les tissus. Nous appliquerons les technologies de pointe et séquençage haut débit et analyse pour identifier les ADN qui se lient au cGAS dans le contexte des infections et nous étudierons la fonction de STING au niveau cellulaire et tissulaire. Les données nouvellement obtenues seront exploitées pour développer des vecteurs vaccinaux innovants contenant le ligand STING cGAMP en tant qu'adjuvant. Ce projet sera réalisé par un consortium de trois équipes de recherche, deux d'Allemagne et une de France, expertes en génétique inverse du MCMV, de la signalisation immunitaire innée et de l'immunité antivirale. Ce projet inclura le détachement d'étudiants en doctorat / postdoctorants dans les laboratoires partenaires et les retraites semestrielles. Grâce à ces mesures et à des réunions vidéo régulières, un haut degré d'interaction entre les laboratoires concernés et une productivité maximale seront assurés.