PREMIÈRES ÉTAPES DE L'INFECTION DES PHLÉBOVIRUS – PHLEBO

Les phlebovirus constituent un groupe de virus essentiellement transmis par les tiques et les phlébotomes. Ces virus sont présents sur tous les continents, y compris en Europe, et nombreux sont ceux qui causent des maladies graves, souvent fatales. Le nombre croissant d’épidémies ainsi que la présence des populations de phlébotomes et de tiques au niveau mondiale justifient de considérer très sérieusement les phlebovirus comme des agents potentiels de maladies émergentes. Dans ce contexte, il existe un regain d’intérêt à utiliser les virus Toscana (VTOS) et Uukuniemi (VUUK), respectivement transmis par des phlébotomes et des tiques, comme modèles afin de comprendre la biologie de ces virus émergents.
Ce projet propose de joindre les efforts de deux groupes de recherche aux expertises différentes mais très complémentaires. L’un travaille sur la biologie cellulaire des phlebovirus et l’autre sur la structure des protéines d’enveloppe virales. Des travaux antérieurs du laboratoire de Pierre-Yves Lozach (Heidelberg) ont établi que VUUK entre dans les cellules par fusion membranaire depuis les endosomes tardifs, indépendamment de facteurs cellulaires critiques pour la maturation de ces endosomes. Ces travaux ont également mis en évidence que la fusion de VUUK est activée suite à l’exposition des particules virales au bas pH régnant dans les endosomes tardifs. Le laboratoire de Félix Rey (Pasteur) a identifié une structure intermédiaire, non encore décrite, de la glycoprotéine de fusion du VUUK, alors que la forme post-fusion de cette protéine ressemble à celle des protéines de fusion membranaire de classe II. De plus, les données préliminaires du groupe Lozach indiquent que le VUUK n’est pas inactivé suite à une exposition à bas pH. A la différence des autres virus avec une protéine de fusion de classe II, les glycoprotéines des phlebovirus ne subissent aucun clivage protéolytique pour leur activation. Ces observations suggèrent donc que le processus d’amorçage de la fusion membranaire induite par les phlebovirus est fondamentalement différente de celui des virus de classe II tels que les flavivirus et les alphavirus, qui d’une manière générale sont bien mieux étudiés.
L'obtention de nouvelles informations sur l'entrée cellulaire des phlebovirus nécessite des approches synergiques combinant des analyses innovantes en biologie cellulaire et structure-fonction. L'expertise combinée des groupes de recherche Lozach et Rey a le potentiel de générer de nouvelles données fonctionnelles et structurelles ainsi que d’aboutir à la caractérisation du processus d'amorçage de la fusion membranaire des phlebovirus. VTOS et VUUK serviront de modèles. Ils présentent l’avantage d’appartenir aux groups de phlebovirus transmis par les phlébotomes et tiques. Ensuite, ils partagent des caractéristiques similaires avec les isolats les plus pertinents cliniquement dans ce groupe de virus. Pour atteindre notre objectif, nous nous appuierons sur notre expertise dans l’analyse structurelle et fonctionnelle des interactions virus-cellule afin d’étudier : 1) les caractéristiques moléculaires et fonctionnelles des particules de phlebovirus dérivées des arthropodes, 2) la structure 3D des particules phlebovirales, et 3) le mécanisme de fusion membranaire induit par les phlebovirus.
Avec ce projet de recherche, nous espérons jeter un nouveau regard sur les mécanismes régissant l'activation des phlebovirus et leur pénétration tardive dans la cellule ainsi que la fusion de l'enveloppe membranaire des phlébovirus avec celle des endosomes, tant au niveau moléculaire que cellulaire. L'information recueillie ici a le potentiel de fournir des indices précieux sur les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent l’entrée infectieuse des phlebovirus. Dans leur ensemble, nos résultats devraient également permettre de développer des traitements spécifiques contre ces pathogènes émergents, dont le nombre augmente rapidement.