Contrôle épigénétique de la connectivité cérébrale: rôle des microARNs dans le SAF – WIRING-FASDBRAIN

Ce projet de recherche collaborative internationale combine recherche clinique et approches expérimentales sur des modèles animaux. Le groupe de G. Kasprian (Université médicale de Vienne, Autriche) utilise l'imagerie par tenseur de diffusion (DTI) et la tractographie pour caractériser les altérations de la substance blanche induites par l'alcool dans le cerveau humain en développement in vivo et in utero. Le groupe de F. Mann (Institut de biologie du développement de Marseille, France) développe des modèles murins pour évaluer l'effet de l'alcool sur le guidage et le ciblage des axones et étudier la fonction biologique des miARN axonaux dérégulés par l'ETCAF.

- Identification d'altérations précoces de la connectivité du cerveau fœtal qui ont des conséquences sur le comportement adulte.
- Caractérisation fonctionnelle d'un miRNA candidat médiant les défauts de connectivité induits par l'alcool.

Les résultats de ce programme permettront de mieux comprendre les anomalies du cerveau fœtal induites par la consommation d'alcool par la mère et leurs mécanismes moléculaires sous-jacents. Ils contribueront à l'établissement de marqueurs précoces basés sur l'imagerie pour la détection prénatale et le diagnostic de l'ETCAF. Cela devrait contribuer à réduire la charge de la maladie et ses coûts importants pour les familles et la société.

Les résultats ont été présentés dans des congrès internationaux.

Les troubles du spectre de l'alcoolisation fœtale (TCAF) surviennent chez des personnes dont la mère a bu de l'alcool pendant la grossesse. Ils sont un « handicap caché » qui passe souvent inaperçu jusqu'à l'âge scolaire. Les enfants affectés sont généralement identifiés lorsqu'ils sont orientés pour un trouble d'apprentissage ou du déficit de l'attention. A l’âge adulte, les individus atteints de TCAF présentent une vulnérabilité accrue aux troubles neuropsychiatriques secondaires. Une identification plus précoce des TCAF pourrait permette de minimiser les effets neurocomportementaux négatifs et prévenir les complications plus tard dans la vie. Le but de ce projet est d'identifier des signatures structurales et moléculaires des défauts causés par l'alcool sur le cerveau fœtal qui aideront à la détection prénatale des TCAF. Il est centré sur l'hypothèse que le développement aberrant de la connectivité axonale serait à la base des déficits neurologiques associés aux TCAF.

Bien que l'exposition prénatale à l'alcool affecte de nombreuses étapes du développement neural (prolifération, migration et survie), on ignore si et comment l'alcool perturbe l'assemblage des circuits cérébraux qui façonnent nos comportements. Le développement de techniques avancées de neuroimagerie a commencé à révéler des anomalies structurelles de la substance blanche, principalement dans le Corps Calleux des enfants et adultes atteints de TCAF. Cependant, on ne sait pas si des défauts de connectivité peuvent être détectés dans le cerveau des fœtus exposés à l'alcool. En outre, les mécanismes par lesquels l'alcool affecte le câblage des circuits neuronaux restent inconnus. De façon intéressante, l'alcool interfère avec plusieurs mécanismes épigénétiques, y compris les microARNs, qui sont récemment apparus comme des régulateurs clés du développement axonal. Environ la moitié des microARN dérégulés dans les TCAF sont exprimés dans le compartiment axonal des neurones et représentent donc des candidats potentiels pour médier des défauts de connectivité. Le programme de travail proposé combinera des recherches en imagerie clinique et des approches expérimentales sur des modèles animaux afin d’étudier les effets et les mécanismes d'action de l'exposition prénatale à l'alcool sur le développement de la connectivité cérébrale. La traduction des observations précliniques au développement humain nécessite le déploiement de techniques spécifiques de neuroimagerie fœtale afin de détecter des changements subtils dans la structure du cerveau humain en développement. Le groupe de Gregor Kasprian (Université de Médecine de Vienne, Autriche) a été pionnier dans le domaine de l'imagerie en tenseur de diffusion (DTI) et de tractographie et utilise ces techniques pour visualiser la macroanatomie de la substance blanche du cerveau fœtal humain in vivo et in utero. Cette technique d'imagerie est actuellement l'approche la plus prometteuse pour détecter et caractériser les altérations cérébrales précoces associées aux TCAF. Le groupe de Fanny Mann (Institut de Biologie du Développement de Marseille, France) étudie les mécanismes fondamentaux et les molécules dirigeant la croissance axonale chez la souris. Ils développent des modèles d'exposition à l'alcool qui serviront à évaluer avec une résolution cellulaire l'effet de l'alcool sur la navigation axonale, complétant les données humaines, et à étudier la fonction biologique des microARNs dérégulés dans les TCAF.

Les résultats de ce programme augmenteront notre compréhension des anomalies cérébrales fœtales induites par la consommation maternelle d'alcool et leurs mécanismes moléculaires sous-jacents. Ils contribueront à l'établissement de marqueurs précoces basés sur l'imagerie pour la détection prénatale et le diagnostic des TCAF. Cela devrait contribuer à réduire la charge de la maladie et ses coûts socioéconomiques importants pour les familles et la société.