Décryptage du rôle de la sialidase membranaire NEU1 dans les macrophages – MACRONEU1

Les sialidases (neuraminidases) constituent une famille d'exoglycosidases qui clivent les résidus d'acide sialique terminaux des glycoprotéines, glycolipides et oligosacharides. Leur présence affecte les propriétés moléculaires et structurales de ces glycoconjugués, modifiant ainsi leur fonction et leur interaction avec d'autres molécules à l'intérieur de la cellule, entre cellules, et entre les cellules et la matrice extracellulaire. Chez l'homme, la famille des sialidases comportent 4 membres dont la sialidase lysosomale NEU1. Des données récentes de la littérature montrent qu'en plus du lysosome, NEU1 peut être présente à la membrane plasmique de nombreux types cellulaires où elle est impliquée dans la transduction des signaux et dans l'élastogénèse au travers du complexe récepteur de l'élastine, et dans la régulation et la transactivation de récepteurs par désialylation. Par conséquent, NEU1 émerge comme un acteur clef de la régulation cellulaire.
En dépit d'un intérêt grandissant de la communauté scientifique pour NEU1, notamment car NEU1 est la cible de l'oseltamivir phosphate, l'anti-grippal Tamiflu, peu de choses sont connus sur le rôle de NEU1 dans les macrophages, acteurs critiques de l'athérosclérose. Cette pathologie vasculaire est à la base de nombreuses maladies cardiovasculaires (MCV) constituant la première cause de mortalité dans le monde et un problème majeur de santé publique. L'incidence des MCV augmente avec le vieillissement croissant de la population et génère des coûts directs et indirects colossaux en France, dans l'Union Européenne et dans la plupart des pays développés. Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l'athérosclérose est donc requise pour identifier de nouvelles molécules pharmacologiques innovantes, améliorer la qualité de vie de nos concitoyens et réduire les impacts financiers et sociétaux de ces pathologies vasculaires dévastatrices.
Ce projet de recherche de 3 ans (MACRONEU1) se propose de réunir un ensemble de participants de renommée internationale, afin d'étudier et de décrypter le rôle de la NEU1 membranaire dans les macrophages et dans l'athérosclérose selon deux versants originaux. Le premier réside dans l'identification et la caractérisation fonctionnelle de partenaires d'interaction membranaires de NEU1 dans les macrophages à partir de deux approches complémentaires : une approche par purification en tandem et une approche par criblage double hybride par split ubiquitine. Une première série de partenaires relevant a d'ores et déjà été identifiée et la caractérisation fonctionnelle de trois d'entre eux est proposée : CD36, TLR et la protéine Galphai2. Le second versant est basé sur des données récentes du coordinateur scientifique de ce projet ayant montré, pour la première fois, que NEU1 présente une interface de dimérisation transmembranaire impliquée dans la dimérisation et l'activité sialidase de NEU1 (Maurice et al, Sci Rep. 2016). Il propose de développer deux stratégies complémentaires d'interférence par peptide afin de bloquer la dimérisation de NEU1 et son activité sialidase. Ces peptides seront évalués in vitro and in vivo, en parallèle du Tamiflu, inhibiteur à spectre large, dans différents modèles murins d'athérosclérose, afin de déterminer si NEU1 pourrait constituer une cible pharmacologique pertinente dans l'athérosclérose.
Dans son ensemble, ce projet ambitieux et novateur apportera sans aucun doute des informations majeures sur NEU1 et son rôle dans les principales fonctions du macrophage en lien avec l'athérosclérose, et proposera une stratégie innovante à haute valeur ajoutée pour cibler NEU1 in vivo et évaluer son potentiel thérapeutique sur l'athérosclérose. De manière importante, la contribution de NEU1 dans l'athérosclérose et l'utilisation du Tamiflu dans cette pathologie vasculaire n'ont jamais été considérées jusqu'à présent.