Cibler les complexes formés par les récepteurs de la dopamine et du glutamate pour atténuer les pathologies liées au stress – DropStress

Le stress est un facteur clé qui prédispose à de nombreux troubles mentaux, tels que la dépression majeure, l'anxiété ou les addictions, et empêche leurs rémissions. Il existe une forte comorbidité entre addictions et troubles mentaux, notamment l'anxiété et la dépression. Les thérapies actuelles ciblent avant tout les symptômes plutôt que leurs causes en raison de la connaissance limitée des mécanismes qui sous-tendent les troubles mentaux liés au stress. Le coordinateur a montré que les séquelles engendrées par le stress et des drogues d’abus résultent de changements stables et en partie communs au sein des neurones dopamine (DA)ergiques du mésencéphale. La DA libérée module les entrées excitatrices glutamate (Glu)-ergiques qui convergent sur les neurones striataux et code ainsi des états renforçants et stressants. L’altération des transmissions DA et Glu, rencontrée à la fois dans les troubles liés au stress et aux drogues d’abus, pourrait expliquer la comorbidité entre dépression et addictions. Les traitements actuels ciblent principalement les récepteurs de ces neurotransmetteurs mais montrent une perte d'efficacité progressive et des effets secondaires graves. Sur la base de solides données préliminaires, nous testerons si le ciblage des complexes DAR/NMDAR, plutôt que les récepteurs eux-mêmes, montrent des effets bénéfiques pour la dépression et les comorbidités addictives.
L'interaction physique (i.e. formation de complexes) entre les récepteurs est un mécanisme clé par lequel ils peuvent modifier leurs fonctions. Les complexes de récepteurs présentent des propriétés fonctionnelles distinctes de celles des récepteurs qui les composent. Ainsi, ils émergent comme cibles moléculaires avec des potentiels thérapeutiques croissants car adaptés au développement de traitements pharmacologiques plus sélectifs. Le partenaire 2 a montré que l'interaction entre le récepteur DA D1 (D1R) et les récepteurs NMDA Glu (NMDAR) contrôle la facilitation des fonctions NMDAR par la DA et la plasticité striatale à long terme. D'autres ont montré que la liaison des D2R aux NMDAR permet l’inhibition des fonctions NMDAR par la DA.
Dans ce contexte, nous avons validé des approches permettant de faire une cartographie complète de la modulation des complexes D1R/NMDAR & D2R/GluN2B endogènes dans les régions du cerveau qui intègrent les stimuli aversifs et récompensants. Nos résultats montrent que le stress social chronique et la cocaïne augmentent fortement la formation des complexes D1R/NMDAR dans le striatum ventral. Pour tester la pertinence translationnelle de notre hypothèse, ces complexes seront étudiés à partir de tissus humains issus de patients ayant souffert de dépression et de témoins.
A l’aide d’une stratégie virale permettant d’exprimer des peptides interférants de manière contrôlée dans le temps, nous testerons si le blocage des complexes DAR/NMDAR, tout en épargnant la fonction individuelle des récepteurs DAR et NMDAR, peut prévenir et/ou réverter les effets d’un stress chronique à de multiples niveaux : signalisation, électrophysiologie, altérations structurales et comportementales.
Enfin, nous évaluerons le rôle de ces complexes dans les interactions synergiques entre cocaïne et stress social en examinant comment ce dernier module la réponse à la cocaïne et réciproquement. Les analyses des complexes DAR/NMDAR sur des cerveaux post-mortem de sujets dépressifs ayant des antécédents de dépendance aux psychostimulants seront une grande valeur ajoutée au projet.
Les outils et des approches nécessaires au projet ont été mis en place, et les données préliminaires à l'appui de chaque tâche assurent la faisabilité de DROPSTRESS avec des risques limités. Au-delà des troubles liés au stress et des comorbidités addictives, DROPSTRESS a un fort potentiel pour identifier de nouveaux événements moléculaires sous-jacents aux nombreux troubles neuropsychiatriques associés à un déséquilibre de la transmission DA/Glu.