L’ENVENIMATION PAR LES SERPENTS BOTHROPS DÉCLENCHE UNE RÉPONSE DE DÉFENSE DE L’HOTE ABERRANTE INITIÉE PAR DES MOTIFS MOLÉCULAIRES DE DÉGÂTS CELLULAIRES ET MITOCHONDRIAUX QUI CONDUIT AU SYNDROME DE DÉFAILLANCE MULTIVISCÉRALE ET AU DÉCÈS – MITOBOTHROPS

L’organisation mondiale de la Santé a inscrit les envenimations par les serpents sur sa liste prioritaire des pathologies tropicales négligées. En France, les morsures de serpents mettant en jeu le pronostic vital sont liées à l’élevage privé de serpents exotiques et aux espèces Bothrops endémiques en Guyane et Martinique. Les morsures de Bothrops provoquent des signes locaux (œdème, nécrose tissulaire) et des signes généraux tels que la consommation des facteurs de la coagulation rendant le sang incoagulable, l’hypovolémie par hémorragie spontanée et un dysfonction vasculaire d’origine endothéliale. Le seul traitement est l’administration d’antivenins bien que leur efficacité ait été récemment discutée. Le plus souvent, les antivenins sont administrés tard après la morsure alors que le processus inflammatoire est déjà engagé. Ainsi, en dépit de la neutralisation des toxines circulantes, l’envenimation peut s’accompagner d’une réponse inflammatoire conduisant à un syndrome de défaillance polyviscérale et au décès du patient. La réponse inflammatoire excessive non contrôlée (SIRS) est initié par la reconnaissance de motifs de danger appelés tissue damage-associated molecular pattern molecules (DAMPs) qui activent les récepteurs Toll like (TLRs) et NOD-like (NLRs). Nous formulons l’hypothèse que la reconnaissance de motifs moléculaires de danger présents dans les venins (venom-associated molecular patterns, VAMPs) et issus des dégâts cellulaires (DAMPs) provoqués par les effets locaux de l’envenimation sont responsables du SIRS. Les DAMPs d’origine mitochondriaux apparaissent particulièrement susceptibles d’être impliquées en raison l’origine bactérienne ancestrale des mitochondries. Au cours d’une envenimation, les DAMPs peuvent être libérés, soit à l’occasion des lésions de morsures, soit secondaire à l’augmentation de la perméabilité des membranes cellulaires induite par les toxines circulantes du venin. La dysfonction mitochondriale induite par les venins peut également participer à la dérégulation de la réponse inflammatoire en activant le stress mitochondrial, externalisant la cardiolipine sur les membranes mitochondriales et inhibant l’élimination des mitochondries défectueuses par autophagie. L’utilisation d’antioxydants ciblant la mitochondrie permettrait de prévenir ces anomalies et de réduire la sévérité de l’envenimation par morsure de Bothrops.
Nos résultats permettront de décrire dans le détail la composition des venins de Bothrops et de définir les meilleurs antivenins spécifiques possibles. Grace à des études expérimentales, nous montrerons que les venins de Bothrops reproduisent chez l’animale les caractéristiques de la réponse inflammatoire (SIRS) décrite chez les patients envenimés. Les mécanismes d’activation du SIRS seront associés à la signalisation TLRs et l’activation de inflammasome NLRP3. La présence de DAMPs circulants en réponse à l’injection intraveineuse de venins soulignera le rôle direct de l’augmentation de la perméabilité des membranes cellulaires.
Des études sur des préparations de tissus humains permettront de valider nos hypothèses de recherche. Cet aspect translationnel de notre programme établira que l’incubation de cellules cardiaques et de vaisseaux artériels avec des venins de Bothrops a des effets délétères sur la fonction mitochondriale, la libération de DAMPs et la fonction vasomotrice endothélium-dépendante. Ces effets délétères seront prévenus par l’ajout de molécules antioxydantes pénétrant les membranes mitochondriales. Enfin, nous prévoyons d’initier une recherche clinique pilote en Guyane et Martinique dans laquelle l’élamiprétide, un antioxydant efficace et validé pour des pathologie humaines, sera prescrit chez des patients victimes d’envenimation grave par les serpents Bothrops.
En conclusion, notre programme aura permis de définir de nouvelles cibles thérapeutiques et de proposer des traitements originaux associés à la prise en charge par les antivenins.