Etude de nouvelles mutations dans le gene C9ORF72 responsables de Sclérose Latérale Amyotrophique – NewMutALS

Identification et caractérisation de nouvelles mutations génétique responsable de la sclérose latérale amyotrophique.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA, ou maladie de Charcot), est une maladie neurodégénérative dévastatrice caractérisée par la perte des motoneurones supérieurs et inférieurs, ce qui conduit à une atrophie et à une paralysie de l’ensemble des muscles squelettiques. La cause la plus fréquente de SLA est une expansion de répétition des nucléotides GGGGCC (G4C2) dans le gène C9ORF72. Nous avons montré que la perte d’expression de C9ORF72 conduit à la mort neuronale dans des modèle de poisson zèbre (Ciura et al., 2013), et que la fonction de C9ORF72 est de réguler l’autophagie (Sellier et al., 2016), c’est-à-dire l‘élimination d’agrégats de protéines toxiques pour les neurones.

Récemment, nous avons identifié de nouvelles mutations faux sens dans le gène C9ORF72. Ces mutations sont trouvées spécifiquement chez des patients atteints de SLA, et sont absente de cohorte d’individus contrôles ou de banque de données génétiques contrôles. L’étude de ces mutations par transfection de cellules neuronale ou par injection dans des poissons zèbres montre que ces mutations altèrent l’autophagie et conduisent à la mort des neurones. Nous souhaitons donc mieux comprendre comment ces mutations sont toxiques, notamment en développant des modèles cellulaires iPS et animaux de SLA. De plus, nous souhaitons identifier des molécules pharmaceutiques pouvant corriger les altérations dues aux mutations de C9ORF72. Nos objectifs sont donc les suivants :

1 – Etablir des modèles cellulaires iPS et animaux (poisson zèbre et souris) de ces mutations.
2 – Comprendre comment ces mutations altèrent l’autophagie.
3 – Comprendre la relation entre ces mutations et l’expansions G4C2 dans C9ORF72.
4 – identifier des composés pharmacologiques pouvant rétablir une autophagie normale et corriger l’effet de ces mutations.

En conclusion, ce projet permettrait de mieux comprendre les causes à l’origine de la SLA, une étape indispensable pour établir des stratégies thérapeutiques pour cette maladie dévastatrice.