La décussation du faisceau corticospinal et la latéralisation du contrôle moteur : le paradigme des Mouvements Miroirs Congénitaux (MoMiC) – Momic

La latéralisation du contrôle moteur correspond à la capacité à produire des mouvements purement unilatéraux ou asymétriques. Chez l'homme, l'exécution de mouvements unimanuels requiert une activation latéralisée du cortex moteur et la transmission controlatérale de la commande motrice par un faisceau cortico-spinal (FCS) croisé. La perte de cette latéralisation entraine des mouvements en miroir (MM) : lorsque les sujets effectuent un mouvement avec une main, l'autre main réalise un mouvement identique contre leur volonté. Le syndrome des mouvements en miroir congénitaux (MMC) est une maladie génétique rare dans laquelle les mouvements en miroir sont la seule manifestation clinique. Les MMC offrent donc un paradigme expérimental unique pour étudier les bases développementales, encore mal comprises, de la mise en place d'un contrôle moteur latéralisé.

Les trois gènes connus pour être impliqués dans cette maladie sont DCC, NTN1 et RAD51. Nous avons montré que les patients MMC porteurs d'une mutation dans l’un de ces trois gènes ont une proportion accrue de projections non croisées du FCS. Notre hypothèse est que la perturbation du croisement des axones cortico-spinaux au cours du développement aboutit à une transmission bilatérale de la commande motrice. Pour tester cette hypothèse, nous proposons 3 objectifs : 1) préciser le lien entre le croisement de la ligne médiane par le FCS et la latéralisation du contrôle moteur, 2) élucider le scénario moléculaire qui gouverne le guidage du FCS au cours du développement, 3) découvrir la fonction cytoplasmique de RAD51 dans les axones cortico-spinaux.

1) DCC et Netrin-1 participent à l’attraction des axones commissuraux en développement vers la ligne médiane. Le partenaire 3 a produit un modèle souris dans lequel Netrin-1 est supprimé au niveau de la ligne médiane (Shh::Cre;Ntn1lox/lox). Les partenaires 1 et 2 ont obtenu des résultats préliminaires indiquant que ce modèle reproduit le phénotype neuro-anatomique associé aux MMC chez l'homme : mouvements symétriques et projections bilatérales du FCS sur la moelle épinière, d’intensités variables d’un animal à l’autre. Nous allons utiliser ce modèle pour préciser le lien entre les projections ipsilatérales anormales et l’incapacité à produire des mouvements asymétriques.
2) Les trois partenaires de ce projet ont montré que DCC contrôle le croisement de la ligne médiane par le FCS de façon non-cellule-autonome, ce qui pose la question du mécanisme par lequel DCC influence le guidage du FCS au niveau de la ligne médiane. Nous analyserons la trajectoire du FCS dans différents mutants DCC/Ntn1 afin d’identifier les structures impliquées dans ce guidage indirect.
3) RAD51 est bien connue pour son rôle dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue. Les partenaires 1 et 2 ont démontré son implication dans les MMC et donc révélé un rôle inattendu de RAD51 dans le développement du système moteur. Chez la souris, nous avons montré que RAD51 est spécifiquement exprimée dans une fenêtre spatio-temporelle correspondant à la formation du FCS. Nous voulons maintenant élucider la fonction de RAD51 dans le développement du FCS chez la souris. Pour cela, nous analyserons en détail les effets des mutations de RAD51 sur le développement du FCS, caractériserons les conséquences biochimiques de ces mutations, déterminerons la localisation subcellulaire des formes sauvages et mutantes de RAD51, et identifierons de nouveaux partenaires de RAD51 au niveau du FCS pendant le développement.

Au-delà des connaissances fondamentales sur le développement et le fonctionnement du système moteur, nous espérons clarifier la pathogénèse des MMC et proposer de nouvelles hypothèses de travail pour la recherche clinique dans le champ des maladies du mouvement.