Voies d'invasion des réticulocytes humains par Plasmodium vivax – VIPeRs

Le paludisme à Plasmodium vivax demeure un problème majeur de santé publique dans les pays en développement. Comme les autres espèces de Plasmodium, P. vivax a un cycle de vie complexe impliquant plusieurs étapes dans le vecteur moustique et l'hôte humain. Par exemple, l'invasion des érythrocytes est un processus complexe impliquant de multiples intéractions entre les protéines du mérozoïte et les cellules (érythrocytes) de l'hôte. Contrairement à P. falciparum, qui peut utiliser plusieurs récepteurs érythrocytaires pour envahir les érythrocytes et possède des nombreux ligands parasitaires avec des fonctions de liaison redondantes, l'invasion des érythrocytes humains par P. vivax dépend principalement de l'intéraction entre la protéine parasitaire PvDBP (pour P. vivax Duffy Binding Protein) et le récepteur érythrocytaires DARC (pour Duffy antigen receptor for chemokines). Depuis plusieurs décennies, la protéine PvDBP est considérée comme une cible prometteuse pour développer un vaccin contre le paludisme à P. vivax. Cependant, un nombre croissant d'études ont rapporté des cas de paludisme à P. vivax, détectés par des techniques de biologie moléculaire (PCR pour Polymerase Chain Reaction), chez des individus Duffy négatif (c’est-à-dire dépourvus de la protéine DARC) aussi bien en Afrique et qu’en Amérique du Sud. Ces nouvelles observations soulignent, d’une part un nouveau problème de santé, à savoir l’émergence du paludisme à P. vivax chez les populations Duffy négatif et d’autre part la remise en cause du rôle unique de l'intéraction PvDBP-DARC. Ces données récentes soulèvent donc la possible existence de mécanismes alternatifs d'invasion des érythrocytes (indépendant de la protéine DARC) et par conséquence remet en cause l’efficacité des candidat vaccins reposant uniquement sur la protéine parasitaire PvDBP.

Par des approches génomiques et biologiques, ce projet vise à caractériser les voies utilisées par P. vivax pour envahir les réticulocytes pourvus ou non de l’antigène Duffy. Il vise particulièrement à identifier les protéine-ligands de P. vivax impliquées dans l'invasion des cellules hôtes et à comprendre comment P. vivax a acquis la capacité d'infecter les réticulocytes dépourvus de la protéine DARC. Notre stratégie d’étude, qui se deroule en deux étapes, repose sur l’utilisation de nouvelles techniques de séquencage (Next Generation Sequencing), la disponibilité de méthodes performantes d’analyse fonctionnelle (tests in vitro d’invasion des érythrocytes et infections de souris humanisées susceptibles à P. vivax) et par notre accès privilégié aux souches de P. vivax infectant des individus Duffy négatif ou Duffy positif à Madagascar. Cette stratégie d’étude devrait nous permettre d’éviter les imperfections des études précédemment menées par la caractérisation de l’ensemble du répertoire des protéine-ligands parasitaires impliquées dans l'invasion des réticulocytes humains. Notre travail se déroulera à Madagascar, en zone d’endémie palustre où vit des sujets Duffy négatif et Duffy positif.

Le travail proposé arrive à un moment opportun eu égard au nombre croissant d’études démontrant la capacité de P. vivax à infecter les populations Duffy négatif. Nous sommes convaincus que ce travail aura un impact significatif sur notre compréhension de l'infection à P. vivax. En outre, la disponibilité d'un vaccin contre le paludisme à P. vivax efficace sera d’une aide précieuse dans nos efforts de lutte contre le paludisme et notre volonté d'éliminer cette maladie dans les pays endémiques.

Ce projet regroupera des experts en biologie moléculaire (D. Ménard) et en biologie cellulaire (C. Chitnis), ainsi que des experts travaillant en zone endémique. Les partenaires, par leur expertise et leurs compétences complémentaires, développeront une approche pluridisciplinaire pour aborder les questions de recherche.