Stratégies de Persistence de Toxoplasma gondii : Conquérir la Cellule Hôte et Echapper à la Réponse Immune Innée – HostQuest

L'embranchement des Apicomplexa réunit de nombreux parasites animaux et humains; comme ceux du genre Plasmodium, agents pathogènes de la malaria et Toxoplasma gondii. T. gondii est un parasite responsable d’une zoonose qui peut être grave chez le foetus ou l’adulte immunodéprimé (SIDA, malade greffé…). L’expansion parasitaire est rapidement contrôlée par une réponse immunitaire efficace qui promeut également la persistance d’un effectif réduit capable de coloniser les tissus profonds avec un tropisme pour les systèmes nerveux et musculaires.

HostQuest propose d’étudier les mécanismes moléculaires par lesquels T. gondii échappe à la réponse immune innée et orchestre sa persistance dans son hôte. Le parasite est capable de reprogrammer activement l’expression génique des cellules immunes qu’il infecte. Il opére cela en secrétant des protéines effectrices qui se déploient dans le noyau des cellules hôtes infectées où elles déroutent de leur fonction certains facteurs de transcription voire y modulent le statut épigénétique des gènes cibles. HostQuest explorera le modus operandi des dits effecteurs et de leur contribution dans la toxoplasmose aiguë et chronique.

Ces effecteurs peuvent adopter au moins trois stratégies distinctes, bien que non mutuellement exclusives, pour altérer l'expression génique de l'hôte. Ils peuvent (i) moduler les voies de signalisation en amont (MAP Kinase) (ii) cibler directement l'activité d’un facteur de transcription de la cellule hôte ou (iii) affecter la structure de la chromatine en interférant avec les modifications post-traductionnelles.

HostQuest est un projet interdisciplinaire qui vise à:
i) Déterminer le répertoire complet des effecteurs exporté de Toxoplasma et d’évaluer la profondeur des changements qu'ils provoquent dans la cellule infectée;
ii) Explorer les effets synergiques ou antagonistes des effecteurs sur la régulation génique;
iii) Décrire dans quelle mesure ces effecteurs contribuent à l'évasion immunitaire ou à la persistance sous forme kystique;
iv) Acquérir des connaissances sur la structure tridimensionnelle des effecteurs en complexe avec les facteurs de la cellule hôte afin de mieux appréhender leur mode opératoire.

Les études sur les effecteurs offre aussi des opportunités pour le développement d'outils permettant de sonder la biologie de la cellule hôte en dehors de la compréhension de la maladie per se. À cet égard, HostQuest cherche à exploiter “l'intelligence moléculaire” de Toxoplasma issue de millions d'années de co-évolution avec ses hôtes pour apprendre de nouvelles leçons sur les mécanismes régulant l'homéostasie cellulaire et leurs altérations dans les cellules hôtes, y compris les cellules cancéreuses.