CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

TLR7 à l'interface de l'obésité et du syndrome métabolique – TollSOME

TLR7 à l'interface de l'obésité et du syndrome métabolique

L'obésité est une épidémie mondiale associée à une morbidité et une mortalité accrues qui impose un énorme fardeau aux individus et à la santé publique. Un lien entre l'obésité, le syndrome métabolique et les maladies auto-immunes - qui ont toutes augmenté au cours des dernières décennies - et l'inflammation chronique qui y est associée a été suggéré, mais les mécanismes sous-jacents sont inconnus.

L'objectif principal est d'explorer l'idée qu'une signalisation TLR7 accrue contribue à l'obésité et au syndrome métabolique.

Évaluation de la contribution de la signalisation TLR7 dans le développement de l'obésité et du syndrome métabolique induits par un régime riche en graisses en étudiant la prise de poids et le phénotype métabolique chez les souris de la lignéeTLR8ko (expression accrue de TLR7 par les cellules dendritiques), TLR7/8ko ou TLR7ko (absence de signalisation TLR7) et les souris de type sauvage. Déterminer si les anomalies métaboliques exacerbées chez les souris nourries par un régime alimentaire riche en graisses pourraient être corrélées à une expression et une signalisation augmentée de TLR7 dans les cellules immunitaires, telles que les cellules dendritiques et les macrophages.

Les souris TLR8ko, double TLR7/8ko, TLR7ko et leurs compagnons de portée de type sauvage correspondants ont été nourris avec un régime riche en graisses ou un régime standard de chow pendant 6 mois. La prise de poids a été enregistrée chaque semaine et les paramètres métaboliques ont été évalués chez des souris âgées de 8 mois en effectuant un test de tolérance au glucose et à l'insuline, ainsi qu'une analyse FACS, une histologie, une PCR quantitative dans les tissus de la souris (rate, foie et tissu adipeux). En outre, les niveaux de protéines de l'expression de TLR7 et de TNF ont été évalués dans des cellules dendritiques et des macrophages dérivés de souris TLR8ko, double TLR7/8ko, TLR7ko et de leurs souris de type sauvage correspondantes.

En cas de régime alimentaire riche en graisses, les souris TLR8ko développent des anomalies métaboliques plus graves que les souris de type sauvage. Il est intéressant de noter que les souris TLR7/8 ko et TLR7ko sont protégées contre le syndrome métabolique induit par un régime alimentaire riche en graisses, notamment la prise de poids, l'inflammation hépatique, l'intolérance au glucose et l'activation des cellules immunitaires. Ainsi, le blocage de TLR7 pourrait avoir des effets bénéfiques sur le développement de l'obésité et ses conséquences métaboliques. De plus, nous savons que l'alimentation riche en graisses entraîne une augmentation de l'expression et de la signalisation de TLR7 dans les cellules dendritiques, mais pas dans les macrophages, et que les cellules dendritiques pourraient donc jouer un rôle central dans l'inflammation chronique qui est observée dans le syndrome métabolique induit par une alimentation riche en graisses.

Notre observation initiale selon laquelle une augmentation de la signalisation TLR7 contribue à l'obésité et au syndrome métabolique, et l'hypothèse selon laquelle la réduction de la fonction TLR7 pourrait prévenir le développement de l'obésité et de ses effets néfastes, ont été renforcées par nos expériences jusqu'à présent. À l'avenir, la dépense énergétique sera évaluée dans le cadre d'un régime riche en graisses par rapport à un régime alimentaire standard composé de TLR8ko, TLR7/8ko et de souris de type sauvage. Nous caractériserons le profil transcriptionnel des cellules dendritiques TLR8ko, de type sauvage et TLR7ko. De plus, nous générerons et étudierons des souris transgéniques qui surexpriment TLR7 dans des cellules dendritiques conventionnelles ou des cellules dendritiques plasmacytoïdes. Nous pensons que nos études pourraient déboucher sur de nouvelles pistes pour la prévention et le traitement du trouble épidémique de l'obésité et de ses complications métaboliques, en ciblant TLR7.

Hanna Kazazian N, Wang , Roussel-Queval A, Marcadet L, Chasson L, Laprie C, Desnues B, Charaix J, Irla M, and Alexopoulou L. Lupus autoimmunity and metabolic parameters are exacerbated upon high fat diet-induced obesity due to TLR7 signalling. Front Immunol, 2019, 10:2015.

Obesity is a worldwide epidemic, affecting countries rich and poor, and is one of the greatest public health challenges of the 21th century. According to World Health Organization (WHO), in 2014 more than 1.9 billion (39%) adults were overweight and of these over 600 million (13%) were obese. Childhood obesity has also increased and is estimated to be over 42 million. As a detrimental health condition, the development of obesity is associated with multiple metabolic abnormalities, including insulin resistance, hyperglycemia, dyslipidemia, hypertension and nonalcoholic fatty liver disease, which are collectively defined as metabolic syndrome, exposing to diabetes and cardiovascular diseases. Obesity is responsible for about 5% for all deaths worldwide, and its global economic impact accounts to $2 trillions annually. The fundamental cause of obesity and overweight is an energy imbalance between calories consumed and calories expended. Attempts to prevent obesity by dietary management and physical activity have been moderately effective as a preventive measure for obesity. Various recent studies indicate that obesity is a heritable condition that is highly sensitive to the environment. Thus, effective obesity prevention and management is dependent on the acknowledgement that obesity goes beyond environmental factors and individual behaviour and is influenced by genetics. Understanding the molecular roots of obesity is an important prerequisite to improve both prevention and management of this condition.

Obesity is characterized as a systemic chronic low-grade inflammation stage in different metabolic tissues that develops in response to an excess of nutrient influx. Toll-like receptors (TLRs) are evolutionary conserved transmembrane receptors that drive innate and adaptive immunity through the recognition of various microbial components and endogenous molecules released by damaged or dead cells. Excessive nutrients can also be sensed by the TLR family that lately has emerged as a critical link between inflammation and a contributor to obesity and insulin resistance both in humans and mice. Recently, we showed that TLR8 restrain TLR7 function and that TLR8 deficiency in mice results in increased TLR7 signalling by dendritic cells and the development of lupus autoimmunity (Demaria et al, J Clin Invest, 2010; Desnues et al., PNAS, 2014). Interestingly, our preliminary in vivo data strongly indicate that TLR7 signalling and dendritic cells can contribute to obesity and metabolic syndrome. The main objective of TollSOME is to explore the novel idea that TLR7 signalling can contribute to obesity and that blocking TLR7 function might have a protective and therapeutic role on the development of obesity and its harmful effects. Specifically we aim at exploring the contribution of TLR7 and dendritic cells in the development of obesity and metabolic syndrome using various in vivo animal models and transcriptomic analysis, and mobilizing a multidisciplinary consortium of three partners with expertise in immunology, metabolism and magnetic resonance imaging.

The main expected outcome of TollSOME is to provide the first proof of concept of the therapeutic potential of blocking TLR7 as a target to prevent inflammation in the metabolic disease of obesity. Our studies will advance our understanding regarding the contribution of TLR7 signalling and dendritic cells in obesity and might lead to novel avenues for the prevention and treatment of this epidemic metabolic disorder that reduces life expectancy and has huge socioeconomic consequences.

Coordinateur du projet

Madame Lena Alexopoulou (Centre National de la Recherche Scientifique Délégation Provence et Corse - Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

NORT Nutrition, Obésité et Risque Thrombotique
CRMBM Centre de résonance magnétique biologique et médicale
CNRS DR12_CIML Centre National de la Recherche Scientifique Délégation Provence et Corse - Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy

Aide de l'ANR 592 231 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2019 - 48 Mois

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