TLR7 à l'interface de l'obésité et du syndrome métabolique – TollSOME

Les souris TLR8ko, double TLR7/8ko, TLR7ko et leurs compagnons de portée de type sauvage correspondants ont été nourris avec un régime riche en graisses ou un régime standard de chow pendant 6 mois. La prise de poids a été enregistrée chaque semaine et les paramètres métaboliques ont été évalués chez des souris âgées de 8 mois en effectuant un test de tolérance au glucose et à l'insuline, ainsi qu'une analyse FACS, une histologie, une PCR quantitative dans les tissus de la souris (rate, foie et tissu adipeux). En outre, les niveaux de protéines de l'expression de TLR7 et de TNF ont été évalués dans des cellules dendritiques et des macrophages dérivés de souris TLR8ko, double TLR7/8ko, TLR7ko et de leurs souris de type sauvage correspondantes.

En cas de régime alimentaire riche en graisses, les souris TLR8ko développent des anomalies métaboliques plus graves que les souris de type sauvage. Il est intéressant de noter que les souris TLR7/8 ko et TLR7ko sont protégées contre le syndrome métabolique induit par un régime alimentaire riche en graisses, notamment la prise de poids, l'inflammation hépatique, l'intolérance au glucose et l'activation des cellules immunitaires. Ainsi, le blocage de TLR7 pourrait avoir des effets bénéfiques sur le développement de l'obésité et ses conséquences métaboliques. De plus, nous savons que l'alimentation riche en graisses entraîne une augmentation de l'expression et de la signalisation de TLR7 dans les cellules dendritiques, mais pas dans les macrophages, et que les cellules dendritiques pourraient donc jouer un rôle central dans l'inflammation chronique qui est observée dans le syndrome métabolique induit par une alimentation riche en graisses.

Notre observation initiale selon laquelle une augmentation de la signalisation TLR7 contribue à l'obésité et au syndrome métabolique, et l'hypothèse selon laquelle la réduction de la fonction TLR7 pourrait prévenir le développement de l'obésité et de ses effets néfastes, ont été renforcées par nos expériences jusqu'à présent. À l'avenir, la dépense énergétique sera évaluée dans le cadre d'un régime riche en graisses par rapport à un régime alimentaire standard composé de TLR8ko, TLR7/8ko et de souris de type sauvage. Nous caractériserons le profil transcriptionnel des cellules dendritiques TLR8ko, de type sauvage et TLR7ko. De plus, nous générerons et étudierons des souris transgéniques qui surexpriment TLR7 dans des cellules dendritiques conventionnelles ou des cellules dendritiques plasmacytoïdes. Nous pensons que nos études pourraient déboucher sur de nouvelles pistes pour la prévention et le traitement du trouble épidémique de l'obésité et de ses complications métaboliques, en ciblant TLR7.

Hanna Kazazian N, Wang , Roussel-Queval A, Marcadet L, Chasson L, Laprie C, Desnues B, Charaix J, Irla M, and Alexopoulou L. Lupus autoimmunity and metabolic parameters are exacerbated upon high fat diet-induced obesity due to TLR7 signalling. Front Immunol, 2019, 10:2015.

L’obésité est une épidémie mondiale affectant aussi bien les pays riches que les pays pauvres et constitue un des enjeux majeurs de santé publique du 21ème siècle. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), en 2014 plus de 1,9 milliards (39%) des adultes étaient en surpoids et parmi eux plus de 600 millions (13%) étaient obèses. L’obésité infantile a aussi augmentée et est estimée à 42 millions d’enfants obèses. Le développement de l’obésité est associé à de multiples anomalies métaboliques, incluant résistance à l’insuline, hyperglycémie, dyslipidémie, hypertension et stéatose hépatique non alcoolique, collectivement définies comme le syndrome métabolique, qui prédispose au diabète et aux maladies cardiovasculaires. La cause fondamentale de l’obésité et du surpoids est un déséquilibre énergétique entre les calories consommées et les calories dépensées. Les tentatives pour prévenir l’obésité par la gestion du régime alimentaire et l’activité physique se sont avérées modérément efficaces. Différentes études récentes indiquent que l’obésité est une condition héritable qui est hautement sensible à l’environnement. Donc, une prévention et une gestion efficaces de l’obésité nécessitent de reconnaître que l’obésité va au-delà des facteurs environnementaux et des comportements individuels et est influencée par des facteurs génétiques. Comprendre les bases moléculaires de l’obésité est un prérequis important pour améliorer la prévention et la gestion de cette maladie.

L’obésité est caractérisée par un état d’inflammation systémique chronique de bas grade dans différents tissus se développant en réponse à un excès d’apport de nutriments. Les récepteurs de type Toll (TLRs) sont des récepteurs transmembranaires conservés au cours de l’évolution qui activent l’immunité innée et adaptative en assurant la reconnaissance de composés microbiens variés ainsi que des molécules endogènes libérées par les cellules endommagées ou mortes. Les TLRs peuvent également détecter un excès de nutriments, ce qui les a fait dernièrement émerger comme un lien critique entre inflammation, obésité et résistance à l’insuline, aussi bien chez la souris que chez l’homme. Nous avons montré récemment que TLR8 restreint la fonction de TLR7 et que la déficience pour TLR8 entraîne une augmentation de l’expression et de la signalisation de TLR7 et le développement d’une auto-immunité de type lupique (Demaria et al, J Clin Invest, 2010 ; Desnues et al., PNAS, 2014). De manière intéressante, nos données préliminaires in vivo indiquent que la signalisation de TLR7 et les cellules dendritiques peuvent contribuer à l’obésité et au syndrome métabolique. L’objectif principal de TollSOME est d’explorer l’idée nouvelle que la signalisation de TLR7 peut contribuer à l’obésité et que bloquer la fonction de TLR7 pourrait avoir un rôle protecteur et thérapeutique contre le développement de l’obésité et ses effets néfastes. Plus précisément, notre but est d’étudier la contribution de TLR7 et les cellules dendritiques dans développement de l’obésité et du syndrome métabolique en utilisant différents modèles animaux in vivo et analyse transcriptomique, et en mobilisant un consortium de trois partenaires ayant une expertise en immunologie, en métabolisme et en imagerie par résonnance magnétique.

Le principal résultat attendu de TollSOME est de fournir la première preuve de concept du potentiel thérapeutique du blocage de TLR7 comme cible pour prévenir l’inflammation dans la maladie métabolique d’obésité. Nos études permettront d’accroitre notre compréhension de la contribution de la signalisation de TLR7 et des cellules dendritiques à l’obésité, et pourraient conduire à de nouvelles voies d’exploration pour la prévention et le traitement de cette affection métabolique épidémique qui diminue l’espérance de vie et a des conséquences socio-économiques très importantes.