Bases immunologiques de la susceptibilité différentielle des genres à la tuberculose – GENDER-TB

La tuberculose (TB), causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), est responsable de plus de 1,8 million de décès dans le monde. Les hommes sont touchés environ deux fois plus que les femmes, à la fois en termes de cas et de décès. A l’instar d’autres pathologies infectieuses ou auto-immunes, cette susceptibilité différentielle entre homme et femme à la TB repose, au moins en partie, sur des caractéristiques biologiques spécifiques notamment immunologiques.?L'objectif de notre projet est d'explorer le rôle et les mécanismes d'action des hormones sexuelles dans la résistance/sensibilité à la TB. Nous avons réuni un consortium formé par les groupes de O. Neyrolles, (Partenaire 1, IPBS, Toulouse) spécialiste de l'immunité anti-TB, JC Guéry (Partenaire 2, CPTP, Toulouse) spécialiste de l'action des hormones stéroïdiennes sur l'immunité et L. Balboa (Partenaire 3, Buenos-Aires, qui fait partie d'un laboratoire international avec le Partenaire 1) qui donne accès à des échantillons de patients TB.?Outre sa nouveauté, les points forts de notre projet sont multiples: i) il se développera chez l'homme, chez qui la sensibilité différentielle des mâles et des femelles est bien établie mais par des mécanismes inconnus, et chez la souris, dans laquelle les mécanismes d'action les stéroïdes sur la réponse immunitaire sont assez connus en général mais pas dans le contexte de la TB; ii) les modèles et les outils génétiques nécessaires pour explorer le rôle des hormones sexuelles sont déjà disponibles et peuvent être facilement adaptés à l'étude de la TB, garantissant ainsi la faisabilité du projet. Sur la base des travaux antérieurs et de nos données préliminaires, le projet abordera les 2 questions suivantes: 1) Quels sont les mécanismes immunologiques de la susceptibilité différentielle lors d'une infection par M tuberculosis chez la souris ? 2) Dans quelle mesure ces mécanismes s'appliquent-ils à l’homme??Trois axes (work packages, WP) sont proposés. Pour le WP1, nous utiliserons une approche non biaisée pour étudier l'impact du sexe et des hormones sexuelles sur la TB. Des souris mâles et femelles sensibles ou résistantes à la TB seront infectées par M. tuberculosis et nous analyserons les charges bactériennes, les paramètres histologiques et immunologiques au cours de l’infection. Pour explorer directement le rôle des stéroïdes, ces souris seront castrées et comparées à des contrôles non castrés. Enfin, nous restreindrons l'expression des récepteurs stéroïdiens au seul compartiment hématopoïétique en utilisant des souris déjà disponibles ou générées par des approches rapides (speed congenics) quand nécessaire. Pour le WP2, nous utiliserons des modèles murins existants (déjà présents dans notre laboratoire ou disponibles dans le commerce), qui présentent une ablation sélective des récepteurs stéroïdiens sur des compartiments cellulaires choisis. En nous basant sur la littérature et sur nos résultats préliminaires, nous émettons l'hypothèse que les compartiments cellulaires suivants seront essentiels à analyser: les macrophages/cellules dendritiques, les cellules T et les cellules lymphoïdes innées. La réponse sera suivie comme pour le WP1. Pour le WP3, nous étudierons l'impact du genre dans l'immunité contre la TB humaine. Nous analyserons : i) des échantillons de liquide pleural et de sang de patients TB (et de sang d’individus sains) et ii) la formation d'une structure induite par M. tuberculosis, à savoir le granulome, en utilisant des cellules sanguines in vitro: nous ferons varier le sexe du donneur, l'addition d'antagonistes des récepteurs stéroïdiens ou stéroïdiens dans le but de mesurer l'impact du genre et des hormones stéroïdes sur la formation de cette structure importante. Au total, notre projet fournira des connaissances sur la façon dont les hormones stéroïdes ont un impact sur l'immunité les dommages tissulaires dans la TB et pourraient trouver un développement au-delà de la TB.